孕產婦復發性流產與胰島素抵抗相關性Meta分析

朱芬芳，趙荷蘭，鄭彤彤

(1.浙江省臺州市三門縣人民醫院(中醫院)婦產科，浙江 臺州317100；2.浙江省溫嶺市第一人民醫院產科，浙江 溫嶺 317500；3浙江省臺州市中心醫院婦產科，浙江 臺州318000)

孕產婦復發性流產與胰島素抵抗相關性Meta分析

朱芬芳1，趙荷蘭2，鄭彤彤3

(1.浙江省臺州市三門縣人民醫院(中醫院)婦產科，浙江 臺州317100；2.浙江省溫嶺市第一人民醫院產科，浙江 溫嶺 317500；3浙江省臺州市中心醫院婦產科，浙江 臺州318000)

目的 對國內外發表的隨機病例對照研究文章進行Meta分析，力圖探明胰島素抵抗(IR)是否增加孕產婦復發性流產(RSA)的風險。方法 使用計算機檢索PubMed、Embase、Springer Link、中國生物醫學文獻數據庫等數據庫及手工檢索相關期刊內自1996年1月至2014年1月之間發表的有關于RSA與IR關系的病例對照研究類國內外文獻，按既定標準篩選后對入組文獻進行質量評分，并使用Meta分析探究兩者間關系。結果 分析中共計6篇國內外文獻選入研究范圍，RSA組共計432例孕產婦，對照組共計383例(均未見不良孕產史)。分析提示，兩組孕產婦在空腹血糖水平差異無統計學意義的前提下，出現了RSA組患者空腹胰島素數值相對升高及RSA組患者的胰島β細胞功能受損較對照組嚴重；且RSA組患者的IR指數較對照組高，即IR指數>4.5的患者大多來自RSA組，差異具有統計學意義(OR=3.16，95%CI為1.7～6.8，I2=1.157，P<0.05)。結論 IR與RSA間存在一定相關性，其可能為RSA的原因之一。

復發性流產；胰島素抵抗；Meta分析；相關性

孕產婦復發性流產(recurrent spontaneous abortion，RSA)的病因較為復雜，診斷的方法也相對局限，往往依據患者既往的不良孕產史進行診斷，欲做到早期診斷極為困難。近年研究顯示，多囊卵巢綜合征(PCOS)患者中50%～70%存在胰島素抵抗(insulin resistance，IR)，IR和伴隨的高胰島素血癥在PCOS的發病機制中起著關鍵的作用[1]，而PCOS患者又占RSA患者的一大部分，所以有學者認為IR可能與RSA有相關性，同時也進行了相關的病例對照研究或動物研究[2]，但局限于樣本少、參與研究的地區少、無統一的比較標準或各個研究所得結論偏差較大。為力圖探明IR與RSA之間是否存在相關性及IR是否增加了孕產婦發生RSA的風險，本研究使用Meta分析的方法對于國內外發表的文獻進行研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準

為更好地避免偏倚風險，在研究開始之前先制定了納入及排除的標準，且本研究嚴格依據Meta分析的報告規范進行分析。①研究類型：病例對照研究；②研究對象：符合RSA診斷的孕產婦及無不良孕產史的同期對照孕產婦；③納入標準：同行評審并全文發表的國內外文獻，使用的研究方法類似，并提供原始數據[如孕產婦的平均年齡、身體質量指數(BMI)、空腹血糖和胰島素數值、IR指數等)]；④排除標準：文獻數據不齊全，未提供原始數據，研究對象不同(如病例組中含有已確診糖尿病或糖耐量受損的孕產婦)，重復發表的文獻，非病例對照研究的文獻。

1.2 檢索方式

使用計算機檢索PubMed、Embase、Springer Link、Web of Science、中國生物醫學文獻數據庫等數據庫及手工檢索相關期刊，檢索時間限制為自1996年1月至2014年1月。本研究未對語言進行限制，中文的檢索詞為“復發性流產”、“胰島素抵抗”，英文的檢索詞為“recurrent spontaneous abortion”或“RSA”、“insulin resistance”或“IR”。

1.3 數據篩選

對檢索得出的文獻進行獨立的審閱，首先閱讀題目及摘要，初步排除重復發表及明顯不符合納入標準的文獻；然后對初審的文章進行全文閱讀，嚴格按照排除和納入標準剔除不符合的文獻，對于有爭議文獻經討論決議是否納入。對于最終納入研究文獻中的原始數據進行提取時需兩名研究員共同完成，一名按要求錄入數據，一名負責校對。提取的內容包括：文章的作者、發表時間、病例樣本量、患者平均年齡、身體質量指數(BMI)、空腹血糖和胰島素數值、IR指數等。

1.4 質量控制

由兩名專業人員按照The Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation(簡稱GRADE)系統推薦的分級方式進行文獻的質量評價[3]，有高質量、中等質量、低質量及極低質量4個等級。基于病例對照研究所得數據中一開始就被認為是中等質量證據，本研究依據是否避免偏倚風險、數據精確性、可能存在的混雜因素等進行升級或降級，對于有爭議的文獻由第3方協助評級。

1.5 統計學方法

由Rev Man 5.1軟件分析數據。首先對納入研究的文獻數據進行卡方檢驗和I2檢驗，對其異質性進行定性和定量的分析，定量變量效應致病P>0.1或I2<50%表明不存在統計學異質性；其次，繪制漏斗圖識別其可能存在的發表偏倚；最后計量資料使用加權均數差表示，計數資料使用OR值表示。

2 結果

2.1 檢索結果

檢索所得文獻，經過初步篩選后約為1 031篇，通過最后篩選并被納入研究的只有6篇文獻，評級均在高質量；包括中文1篇及外文5篇，各文獻之間不存在研究異質性，其發表偏倚也在正常范圍內；收入樣本總數為815例，其中RSA組共計432例孕產婦，對照組共計383例(均未見不良孕產史)。

2.2 Meta分析結果

經分析提示，RSA組與對照組的空腹血糖差異無統計學意義(OR=2.24，95%CI:-1.3～6.8，I2=0.782，P>0.05)；RSA組空腹胰島素數值較對照組高約2.15mIU/L，差異具有統計學意義(OR=2.15，95%CI:-1.0～3.1，I2=1.473，P<0.01)，見表1。

在比空腹胰島素水平更好反映患者IR程度的胰島β細胞功能情況(即空腹狀態下其血糖值除以胰島素值，如<4.5則表示功能受損)及IR情況的數值分析中(句子不通順，不知所然，請重新組織語句)，可知RSA組孕產婦胰島β細胞功能受損者所占比例較對照組高，即RSA患者多存在胰島β細胞功能受損；RSA組患者的IR指數也較對照組高，即IR指數>4.5的患者大多來自RSA組，以上差異均具有統計學意義(OR=3.16，95%CI:1.7～6.8，I2=1.157，P<0.05)，見表2。

入選文獻的數據間繪制的漏斗圖表明Meta分析結果具有相對穩定性，各圖形均為漏斗樣對稱分布，如圖1和圖2。

圖1 空腹血糖與RSA相關性分析漏斗圖

Fig.1 Funnel of correlation between fast blood glucose and RSA

圖2 空腹胰島素值與RSA相關性分析漏斗圖

Fig.2 Funnel of correlation between fast insuline value and RSA

表1 空腹血糖及胰島素數值與RSA相關性

表2 IR患者比例與RSA相關性[n(%)]

Table 2 Correlation between proportion of IR patients and RSA[n(%)]

文獻 RSA組 對照組 OR(95%CI) 例數(n)IR胰島β細胞功能受損例數(n)IR胰島β細胞功能受損IR>4.5胰島β細胞功能受損Celik[5]6414(21.88)8(12.50)645(7.81)2(3.13)3.30(1.1～9.8)4.43(0.9～21.7)Craig[7]7416(21.62)16(21.62)746(8.11)7(9.46)3.12(1.1～8.5)2.64(1.0～6.8)蔣彥[9]74-20(27.03)74-7(9.46)-3.54(1.4～9.0)合計21230(14.15)44(20.75)21211(5.19)16(7.55)3.16(1.7～6.8)3.17(1.9～5.7)

3 討論

3.1 胰島素抵抗與復發性流產的相關性

可靠的Meta分析結果可成為循證醫學的最高證據，現最為成熟的是隨機對照研究的Meta分析，雖然病例對照研究的Meta分析依舊在探索，但對于一些罕見病或樣本較少的疾病仍不失為流行病學研究的重要方法之一。本研究采用Meta分析對于現階段研究存在爭議的IR是否增加RSA的風險進行了相關性的研究，得出了IR與RSA之間存在相關性，且IR增加了孕產婦罹患RSA的風險。

3.2 胰島素抵抗增加孕產婦罹患復發性流產風險的可能機制

在既往的研究中提示了IR是如何參與RSA的病理過程的，例如較多的對于PCOS的研究中發現血中較高的胰島素水平會作用于卵巢中卵泡膜細胞表面的胰島素受體而產生阻礙PCOS患者受孕和著床的生理過程，從而造成其不孕或流產；而在非PCOS的RSA患者的試驗性治療中加入二甲雙胍，改變其IR水平也能促進其受孕減少流產，這都提示了IR可能參與了患者RSA的病理過程。本研究也同樣支持以上的觀點，如分析結果直接提示RSA組的胰島β細胞功能受損者及IR指數>4.5者較對照組多，即IR者罹患RSA的風險較大。但是，Meta分析作為二次分析，其偏倚風險很難避免，所以為了進一步證明IR與RSA的相關性，還有待更多優質的前瞻研究。

總之，對于RSA的孕產婦，在妊娠前可了解IR及糖耐量異常情況，以便合理評估再次出現RSA的風險，同時，幫助孕婦通過改善生活方式或藥物干預等途徑，進而防止再次發生流產有重要臨床價值。

[1]郭賽群,張穎,王麗峰,等.多囊卵巢綜合征胰島素抵抗與調節性T細胞功能的關系[J].中國婦幼健康研究,2013,24(2):203-205.

[2]王蘊慧,趙會丹,李焱,等.復發性流產與胰島素抵抗的關系探討[J].中山大學學報:醫學科學版,2010,31(5):676-680.

[3]Balshem H, Helfand M, Schunemann H J,etal.Grade guidelines:3 Rating the quality of evidence[J].J Clin Epidemiol,2011,64(4):401-406.

[4]Barker L G, Ke R W, Ghazeen G S,etal.The association of insulin resistance and recurrent pregnancy loss[J].Fertil Steril,2001,76(Suppl 1):158.

[5]Celik N, Evsen M S, Sak M E,etal.Evaluation of the relationship between insulin resistance and recurrent pregnancy loss[J].Ginekol Pol,2011,82(5):272-275.

[6]Maryam K, Bouzari Z, Basirat Z,etal.The comparison of insulin resistance frequency in patients with recurrent early pregnancy loss to normal individuals[J].BMC Res Notes,5:133.

[7]Craig L B,Ke R W,Kutteh W H,etal.Increased prevalence of insulin resistance in women with a history of recurrent pregnancy loss[J].Fertil Steril,2002,78(3):487-490.

[8]Wang Y, Zhao H, Li Y,etal.Relationship between recurrent miscarriage and insulin resistance[J].Gynecol Obstet Invest,2011,72(4):245-251.

[9]蔣彥,劉復權.反復妊娠丟失的婦女胰島素抵抗發生率增高[J].國外醫學:婦幼保健分冊,2003,14(5):S11.

[專業責任編輯：韓 蓁]

Meta-analysis of the relationship between recurrent spontaneous abortion and insulin resistance

ZHU Fen-fang1, ZHAO He-lan2, ZHENG Tong-tong3

(1.DepartmentofObstetricsandGynecology,SanmenCountyPeople’sHospital,ZhejiangTaizhou317100,China; 2.DepartmentofObstetrics,TheFirstPeople’sHospitalofWenling,ZhejiangWenling317500,China;3.DepartmentofObstetricsandGynecology,TaizhouCentralHospital,ZhejiangTaizhou318000,China)

Objective To explore whether insulin resistance (IR) increases maternal recurrent spontaneous abortion (RSA) by meta-analysis of published articles at home and abroad with randomized case-control study. Methods Literatures on case-control study on relationship between RSA and IR published during the period of January 1996 to January 2014 were retrieved in PubMed, Embase, Springer link, Chinese Biomedical Literature Database with computer and other journals by hand, and they were screened with set standard and grouped for analysis. Meta-analysis was conducted for the relationship between them. Results Totally 6 articles were selected into the study. There were 432 pregnant women in RSA group and 383 cases in control group (no abnormal pregnancy history was found). Under the condition of no significant difference in fasting glucose level, fasting insulin value elevated and islet β-cell function was impaired more severely in RSA group. IR index was higher in RSA group, which suggested that most of cases with IR index higher than 4.5 were from RSA group, and the difference was significant (OR=3.16, 95%CI:1.7-6.8,I2=1.157,P<0.05).Conclusion IR is correlated with RSA among pregnant women, and it might be one cause of RSA.

recurrent spontaneous abortion (RSA)；insulin resistance (IR)；Meta-analysis；correlation

2014-05-26

朱芬芳(1970-)，女，副主任醫師，主要從事婦女保健工作。

趙荷蘭，副主任醫師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.03.013

R714.21

A

1673-5293(2015)03-0438-02