ICP圍產兒不良結局的高危因素分析

劉 翠，王 勇，樓 方

(1.湖北醫藥學院 臨床技能培訓中心，十堰，湖北442000；2.成都大學附屬醫院 兒科，成都，四川610081)

ICP圍產兒不良結局的高危因素分析

劉 翠1，王 勇2，樓 方2

(1.湖北醫藥學院 臨床技能培訓中心，十堰，湖北442000；2.成都大學附屬醫院 兒科，成都，四川610081)

目的 探討妊娠期肝內膽汁淤積癥(ICP)圍產兒不良結局的高危因素。方法 收集在成都大學附屬醫院住院分娩的ICP病例。回顧性分析522例ICP病例的產科因素與圍產兒不良結局之間的關系。結果 單因素分析發現發病時間≤孕34周、高總膽汁酸(TBA)、高谷丙轉氨酶(ALT)、高總膽紅素(TBIL)、高直接膽紅素(DBIL)、合并高血壓對圍產兒不良結局均有統計學差異(χ2值分別為35.079、15.140、12.155、6.142、9.988、12.604，均P<0.05)；經Logistic回歸分析發現ICP的發病時間≤孕34周、高TBA、合并高血壓系ICP圍產兒不良結局的高危因素，其OR值分別為2.922、1.770、1.861，均P<0.05。結論 TBA≥40μmol/L、發病時間≤孕34周、合并高血壓系ICP圍產兒不良結局的高危因素。

妊娠期肝內膽汁淤積癥；早產；羊水污染；圍產兒

妊娠期肝內膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是特發于妊娠期的疾病，以皮膚瘙癢和黃疸，伴有膽汁酸和膽紅素升高，肝功能改變等為主要臨床特征，主要危害圍產兒，易致胎兒窘迫、早產、羊水污染、新生兒顱內出血、窒息、生長受限、圍產兒死亡等[1]。本研究系統地回顧分析了522例ICP患者的臨床病例，以便找尋致ICP圍產兒不良結局的高危因素，對臨床合理干預ICP，降低圍產兒不良結局的發生率提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究對象

采用回顧性研究方法，收集2007年1月至2013年1月在成都大學附屬醫院住院分娩的ICP患者558例。排除中央型前置胎盤、重度子癇、有慢性肝膽疾病、死胎或死產等病例，有522例ICP病例納入研究。

1.2 診斷標準

對ICP按照2011年中華醫學會婦產科分會產科學組制定的妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南(第1版)[2]診斷：①空腹查血總膽汁酸≥10μmol/L；②于妊娠中晚期出現的皮膚瘙癢，少數可有輕度黃疸；③孕婦全身情況良好，無明顯消化道癥狀；④可伴肝功能異常，谷丙轉氨酶(glutamate pyruvate transaminase，ALT)、谷草轉氨酶(glutamic oxalacetic transaminase，AST)值有不同程度的升高；⑤可伴血清膽紅素增高，以直接膽紅素為主；⑥妊娠是生化異常和皮膚瘙癢的唯一原因，且分娩后瘙癢、黃疸、肝功能異常等情況迅速恢復正常，其中①、⑥為必備條件。

1.3 研究方法

1.3.1 病例收集

記錄所有納入研究孕產婦的一般情況，發病時間，孕期癥狀和體征,孕期并發癥，相關實驗室檢查，既往有無發生ICP，分娩時情況，圍產兒結局。

1.3.2 觀察指標

①產科因素：ICP患者的年齡、產次、孕次、孕周、分娩方式、皮膚瘙癢、皮膚瘙癢持續的時間、發病時間、血膽汁酸濃度、ALT、總膽紅素、直接膽紅素、合并高血壓、合并糖尿病、合并乙肝、胎兒性別、出生體重；②5種圍產兒不良結局：早產、胎兒窘迫、出生窒息、羊水污染、小于胎齡兒。ICP患者若多次檢查治療，生化指標記錄最高的一次，若孕期未檢查治療，記錄分娩前的檢驗數值。

1.3.3 方法

對上述產科因素進行單因素分析，有統計學意義的納入多因素Logistic回歸分析，得出致ICP圍產兒不良結局的高危因素。

1.4 統計學方法

采用SPSS 13.0軟件分析數據。假設檢驗采用Binary Logistic回歸分析(使用向后選擇法篩選自變量)，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 單因素分析情況

ICP圍產兒發生不良結局共226例，占43.3%。單因素分析產婦的一般情況、皮膚瘙癢、合并糖尿病、合并乙肝等與圍產兒不良結局的發生差異無統計學意義(均P>0.05)；而發病時間、高總膽汁酸(total bile acids，TBA)、高ALT、高總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、高直接膽紅素(direct bilirubin，DBIL)、合并高血壓為危險因素(均P<0.05)，見表1。

表1 ICP圍產兒發生不良結局的單因素分析[n(%)]

Table 1 Univariate analysis of adverse outcomes of ICP perinatal infants[n(%)]

2.2 多因素Logistic回歸分析情況

將單因素分析中有統計學意義的6個因素進行Binary Logistic回歸分析，其中發病時間、高TBA、合并高血壓的回歸系數分別為1.072、0.575、0.621，均>0；且OR值分別為2.922、1.770、1.861，均>1；說明上述3種因素與圍產兒不良結局的發生呈正相關，系ICP圍產兒發生不良結局的高危因素(均P<0.05)，見表2。

表2 ICP圍產兒發生不良結局的危險因素BinaryLogistic回歸分析

Table 2 Binary Logistic regression analysis of adverse outcomes of ICP perinatal infants [n(%)]

3 討論

3.1 總膽汁酸對妊娠期肝內膽汁淤積癥圍產兒不良結局的影響

TBA是臨床診斷ICP最重要的依據，是診斷ICP最敏感和最有意義的指標。王曉東等[3]和Ajala等[4]學者均認為ICP產婦血膽汁酸升高是其主要特征。中華婦產科學會產科分會組在制定ICP診斷指南時，已經明確將TBA異常作為ICP確診的必備條件。

目前的研究可從兩方面概況膽汁酸的毒性：①細胞毒性。膽汁酸對機體的許多細胞有時間和濃度依賴的細胞毒性。線粒體的氧化磷酸化被膽汁酸所抑制，三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)合成減少，鈣泵活力降低，另一方面細胞膜對Ca2+的通透性增加，大量Ca2+內流，鈣超載，神經細胞的結構、功能受到影響，繼發腦損傷；②對胎盤、胎兒的毒性。膽鹽可促進胎兒腸蠕動，使羊水污染率增加；促進前列腺素釋放，誘發分娩，致早產。總之，TBA值是反映ICP預后嚴重程度的關鍵指標之一，TBA≥40μmol/L，ICP圍產兒更容易發生早產、宮內窘迫、窒息、羊水污染、小于胎齡兒。故臨床上對TBA≥40μmol/L的ICP患者，需給予積極的治療，密切監護，最大可能性的減少不良結局的發生。

3.2 發病時間對妊娠期肝內膽汁淤積癥圍產兒不良結局的影響

ICP發病時間越早，多數患者膽汁酸水平越高，且早期未發現的部分患者中，高膽汁酸持續時間長，致圍產兒不良結局發生率大大增加。

目前的研究對ICP發病時間與圍產兒結局關系的研究不多。國內外有學者報道ICP發病時間分別于12周、16周、26周，認為此類ICP患者遠離足月，體重輕，常伴有早產、胎兒窘迫、出生窒息等問題，并發癥多，臨床處理很棘手[5-6]。ICP發病越早，膽汁酸的毒害時間越長，胎盤的功能下降加劇等原因，使不良圍產結局率明顯增加[7]。EASL[8]的研究表明，早期發生的ICP，胎兒并發癥的發生率顯著增高。周蘭等[9]也認為早發的ICP圍產兒的早產、胎兒窘迫、新生兒窒息的發生率明顯高于晚發型。

本研究根據指南按照34周為界限來劃分發病時間，其回歸系數為1.072，OR值為2.922，發病時間為ICP不良結局的高危因素。臨床上應高度重視，注意對產婦進行篩查，早診斷，早治療，積極干預，提高圍產兒質量。

3.3 合并高血壓對妊娠期肝內膽汁淤積癥的圍產兒不良結局的影響

妊娠期高血壓疾病與ICP均是常見的妊娠期合并癥，妊娠期合并高血壓患者全身小動脈痙攣，內皮細胞功能障礙，導致全身各系統靶器官血流灌注減少，并造成損傷。加之ICP的病理作用，兩者互相影響，胎盤氧氣交換進一步減少，供血減少，物質吸收受到影響，胎盤功能進一步下降，繼而出現胎兒宮內缺氧、生長受限等不良圍產結局發生。以往認為這兩種疾病是相互獨立的，近年來有學者研究表明妊娠期高血壓疾病使ICP的發病率增高，合并兩種疾病的圍產結局，比單純妊娠期高血壓疾病更差[10]。國內多名學者將合并兩種疾病的病例與單純的ICP病例進行比較，發現前者新生兒窒息、圍產期病死率均高于后者[11-12]。有研究證實積極治療ICP患者的高血壓，可很大程度的改善其圍產結局[13]。

本研究表明合并高血壓為ICP不良結局的高危因素，其回歸系數為0.621，OR值為1.861，與其不良結局呈正相關。在26例合并高血壓的ICP病例中，不良結局率高達76.9%，妊娠期合并上述兩種疾病的患者，其圍產兒不良結局的發生率大大升高，故臨床應高度警惕其對圍產兒的危害。

綜上所述，TBA≥40μmol/L、發病時間≤孕34周、合并高血壓系ICP圍產兒不良結局的高危因素，臨床上需高度關注合并有上述因素的ICP患者，積極干預，減少圍產兒不良結局的發生。

[1]樂杰,謝幸,茍文麗.婦產科學[M].7版.北京:人民衛生出版社,2008:101-103.

[2]中華醫學會婦產科學分會產科學組.妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南(第1版)[J].中華婦產科學雜志,2011,46(5):391-395.

[3]王曉東,姚強,彭冰,等.1241例妊娠肝內膽汁淤積癥臨床分析[J].中華肝臟病雜志,2007,15(4):291-293.

[4]Ajala T, Rafi J, Wray R,etal.There may be a link between intrahepatic cholestasis of pregnancy and familial combined hyperlipidaemia:A case report[J].Cases J,2009,2:8679

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[專業責任編輯：韓 蓁]

更年期激素替代療法或增加卵巢癌風險

不少女性在更年期采用激素替代療法，即在體內缺失特定激素時，注射含有相應激素的藥物，以緩解女性在這一時期因體內激素不足所產生的不適癥狀。但2015年5月，發表在《Lancet》的研究表明，女性在更年期使用激素替代療法，即使只持續數年，也有可能增加患上漿液性和子宮內膜兩種最常見卵巢癌的風險。有關絕經后激素治療與卵巢癌風險信息的流行病學研究仍有半數未公布，一些回顧性研究由于其選擇性參與或召回可能失之偏頗。現將52個流行病學研究個體的數據進行中心分析并報道，其目的是最小偏差的評估激素治療對卵巢癌風險的影響。主要分析涉及前瞻性研究(截止到最后一次使用激素治療長達4年)。靈敏度分析包括回顧性研究。校正后泊松回歸產生相對風險(RR)(vs從不使用)。在隨訪中，12 110名絕經后婦女，55%(6601)曾使用激素治療的患者進展為卵巢癌。在那些最后一次記錄的當前使用者中，即使使用低于5年風險仍然增加(RR1.43，95%CI1.31～1.56；P<0.0001)。結合當前或最近使用(任何時間，但診斷前停用<5年)結果為RR為 1.37(95%CI1.29～1.46，P<0.0001)；在歐洲和美國僅使用雌激素和使用雌激素孕激素制劑的前瞻性研究中這種風險類似，但4個主要類型腫瘤不同(異質性P<0.0001)，確實只有兩種最常見的類型增加，漿液性(RR1.53，95%CI1.40～1.66，P<0.0001)和子宮內膜(1.42，1.20～1.67，P<0.0001)。既往長時間使用停用后風險下降，但長時間使用激素治療停用長達10年仍有漿液性或子宮內膜樣腫瘤(RR1.25，95%CI1.07～1.46，P=0.005)。風險增加可能很大程度上或完全存在因果關系；如果存在因果關系，對于從50歲左右開始采用激素治療5年的女性，每1 000例中額外增加1例卵巢癌患者，如果其預后典型，每1 700例中額外增加1例卵巢癌死亡。

High risk factors for adverse outcomes of perinatal infants of intrahepatic cholestasis pregnancy

LIU Cui1, WANG Yong2, LOU Fang2

(1.ClinicalSkillTrainingCenter,HubeiUniversityofMedicine,HubeiShiyan442000,China;2.DepartmentofPediatric,AffiliatedHospitalofChengduUniversity,SichuanChengdu610081,China)

Objective To discuss the high risk factors for adverse outcomes of perinatal infants in intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP). Methods The ICP cases were collected from Affiliated Hospital of Chengdu University. The relationship between obstetric factors and adverse outcomes of perinatal infants was retrospectively analyzed with the data of 522 cases of ICP.Results Univariate analysis showed that the time of onset earlier than 34 gestational week, high TBA, high ALT, high TBIL, high DBIL, and complicated hypertension were statistically significant (χ2value was 35.079, 15.140, 12.155, 6.142, 9.988 and 12.604, respectively, allP<0.05). Logistic regression analysis indicated that time of onset earlier than 34 gestational week, high TBA and complicated hypertension were high risk factors for adverse outcomes of ICP perinatal infants (ORvalue was 2.922, 1.770 and 1.861, respectively, allP<0.05).Conclusion TBA≥40μmol/L, time of onset earlier than 34 gestational week and complicated high hypertension are risk factors for adverse outcomes of ICP perinatal infants.

intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP)；preterm birth；amniotic fluid contamination; perinatal infant

2014-06-03

2014年度湖北醫藥學院院校基金資助項目(2014QDJZR19)

劉 翠(1982-)，女，主治醫師，助教，碩士，主要從事圍產醫學與新生兒疾病臨床工作及高等醫學教育工作。

王 勇，主任醫師，教授。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.03.037

R714.7

A

1673-5293(2015)03-0506-03