皮質醇激素治療與膿毒癥：半個世紀的爭論

劉輝，姚詠明

皮質醇激素治療與膿毒癥：半個世紀的爭論

劉輝，姚詠明

劉輝，醫學博士，解放軍總醫院外科重癥醫學科副主任醫師，從事膿毒癥及多臟器功能衰竭的臨床及科研工作。參與國家973項目(G1999054203)、國家杰出青年科學基金(30125020)項目的實施；參與《內毒素的基礎與臨床》《現代膿毒癥理論與實踐》《膿毒癥防治學》《急危重癥病理生理學》等4部專著的編寫；研究成果多次在Eur J Inflamm,Int J Biochem Cell B,Shock,J Trauma等國際期刊上發表；國家自然科學基金(81441059)、國家自然科學青年基金(30801187)負責人；獲2011年軍隊優秀人才津貼。

姚詠明，醫學博士，教授，博士生導師。解放軍總醫院野戰外科研究所副所長兼第一附屬醫院創傷外科研究室主任，清華大學、中山大學等9所高校客座或兼職教授。擔任國際休克學會執行委員，歐洲休克學會學術委員會顧問，國家重點實驗室評估專家，國家自然科學基金委員會學科評議組委員，中國微生物學會微生物毒素分會主任委員，中國中西醫結合學會急救專業委員會、中國病理生理學會休克專業委員會、中國醫師協會急救復蘇分會副主任委員等。擔任Shock等7種英文雜志編委，《中華危重病急救醫學》《中華燒傷雜志》等22種中文雜志副主編或編委。長期從事燒(創、戰)傷膿毒癥和多器官功能障礙綜合征發病機制及防治策略的轉化研究。主持省部級以上課題27項，包括國家杰出青年科學基金(2001年度)，國家973項目課題(1999年、2005年、2011年)，國家自然科學基金重點項目及全軍杰出中青年人才專項基金等。獲國際學術獎3項，國家科技進步創新團隊獎項國家科技進步二等獎4項，省部級科技進步一、二等獎13項。榮獲歐洲、美國休克學會頒發的首屆Schlag紀念獎，獲中國青年科技獎、“求是”杰出青年獎、“新世紀百千萬人才工程”國家級人選、“全國優秀科技工作者”、軍隊杰出專業技術人才獎，并入選科技北京百名領軍人才工程和軍隊科技領導人才工程等。享受國務院政府特殊津貼。

皮質醇激素在膿毒癥治療中的應用已有較長歷史。20世紀50年代的臨床研究肯定了大劑量激素在膿毒癥治療中的療效，但美國感染協會已于1992年基本否定了激素作為常規治療方案在嚴重膿毒癥患者中的應用。而后小劑量激素被認為可明顯改善膿毒癥患者預后而獲得推薦。2008年，大規模的歐洲多中心臨床試驗(CORTICUS)報告卻顯示小劑量激素治療并不能降低膿毒癥患者的病死率。研究者對激素治療對象的選擇、腎上腺功能相對不足的標準以及療程的長短等問題仍有爭議。因此，膿毒癥激素治療的方式及療效還有待進一步探討。

膿毒癥；皮質醇激素；腎上腺功能減退

皮質醇激素治療是膿毒癥診治領域的熱點問題之一，從最初的大劑量治療到如今的小劑量激素選擇性應用，一直存在爭議。由于激素對人體神經內分泌、免疫系統存在廣泛影響，對其使用劑量的把握極為困難，至今仍無解決方案。歸根結底，激素的準確應用必須建立在對機體病理生理機制更為深刻認識的基礎上，或許，這正是制約膿毒癥領域激素治療進展的關鍵問題。

1 大劑量激素治療的發展歷史

20世紀初，研究者發現沃-弗二氏綜合征(暴發型腦膜炎球菌感染性休克)患者存在腎上腺出血壞死，導致此類患者發生腎上腺皮質功能障礙，而腎上腺皮質激素的缺乏可加重病情發展[1]。到20世紀50年代，臨床上開始使用皮質醇治療沃-弗二氏綜合征。同時，動物實驗發現，去除腎上腺皮質而保留腎上腺髓質可造成機體對內毒素的抵抗減弱[2]。于是，皮質醇被擴展應用至嚴重感染的治療中。1951年Hahn等[3]首次報道了氫化可的松對嚴重感染具有顯著治療作用，此后越來越多的動物實驗和臨床研究均證實糖皮質激素對嚴重感染具有治療效果[4]。尤其是1976年Schumer等[4]報道大劑量地塞米松和甲潑尼龍可顯著降低膿毒性休克患者的病死率，從而使大劑量激素治療嚴重膿毒癥及膿毒性休克得到了廣泛認同和推廣。

但是，隨后的研究數據顯示，大劑量激素治療并未改善患者預后，一次性大劑量給予甲潑尼龍(30mg/kg)并不能降低感染患者及呼吸衰竭患者的病死率[5]。在一項納入382例嚴重膿毒癥或膿毒性休克患者的前瞻性試驗中，大劑量皮質激素的應用并無益處，卻反而增加病死率[5]。此后大量文獻則完全否定了大劑量激素在嚴重膿毒癥中的作用，以至于1992年美國感染協會的治療指南不再推薦嚴重膿毒癥時常規使用糖皮質激素[6]。對這些使用大劑量糖皮質激素的早期薈萃分析認為，糖皮質激素治療并沒有任何益處反而具有潛在危害[7-8]。

2 相對腎上腺皮質功能不全(relative adrenal insufficiency，RAI)

危重患者雖然會出現應激激素水平升高，血皮質醇水平多數介于或高于生理范圍，但相對機體應激需求以及腎上腺對促腎上腺素皮質激素(ACTH)的低反應性而言，腎上腺功能實際上多處于相對不全的狀態，而且靶器官存在不同程度的糖皮質激素耐受，這都造成了腎上腺功能相對不足。該類危重患者實際上并沒有原發或繼發性的腎上腺皮質功能不全，其腎上腺皮質會在應激反應下促使糖皮質激素濃度維持正常或偏高，但仍然不足以控制應激反應，這種特殊的狀態，也稱為“食物充足的饑餓狀態(starvation in plenty)”。RAI概念的提出具有重要臨床意義，引起了學術界的廣泛關注[9-10]。有薈萃分析指出，危重癥患者并發RAI的總發生率約為30%，而在嚴重膿毒癥和膿毒性休克患者中，RAI甚至高達50%[11]，給予生理劑量的糖皮質激素可以改善患者臨床癥狀和預后。正常情況下經ACTH刺激后，健康志愿者血皮質醇濃度≥2μg/L，如果在應激狀態下血皮質醇濃度升高不明顯，或者不能適應機體的應激狀態則會產生RAI，這無疑為激素治療膿毒癥提供了理論依據。應用激素治療可抑制細胞因子的生成，減少花生四烯酸的合成，增加抗炎細胞因子的表達，增加血管緊張素和兒茶酚胺的應答等。然而，激素治療的不良反應包括高血糖、胰島素抵抗、骨質丟失、肌肉萎縮、低血鉀以及精神狀態的改變等也隨之產生。此外，糖皮質激素還損害細胞分裂增殖、白細胞功能和損傷修復，在臨床上增加危重患者感染率以及消化道出血風險。因此，過度使用激素有可能因加重不良反應而影響治療效果。

3 小劑量激素治療

有趣的是，1998年Bollaert等[12]發表了重新評價糖皮質激素在膿毒性休克中作用的研究報告，表明應用小劑量糖皮質激素并延長治療時間(氫化可的松100mg/次，3次/d，連用5d)，可顯著改善感染患者的血流動力學指標；與對照組比較，患者休克逆轉率明顯提高(68%vs21%，P=0.007)，從而使得糖皮質激素在嚴重膿毒癥患者中的應用出現了新的轉機。于是，相繼出現了一系列小劑量激素治療膿毒癥的臨床試驗，其中比較重要的是Annane等[13]在2002年發表的大樣本隨機雙盲和安慰劑對照臨床試驗，該研究共納入300例膿毒癥患者，行250μg ACTH刺激試驗確診急性RAI后，給予氫化可的松、氟氫可的松或安慰劑治療。該研究證實應用小劑量糖皮質激素能顯著降低合并RAI的膿毒性休克患者的病死率及血管活性藥物的停藥時間，且未發現有不良反應。隨后的大量文獻和數據分析結果均證實大劑量激素沖擊療法對于嚴重膿毒癥弊大于利，而小劑量激素可能對嚴重膿毒癥和膿毒性休克RAI患者的癥狀改善、病死率降低有效[14]。因此，2004年膿毒癥防治指南中重新推薦小劑量糖皮質激素治療[16]。

然而，其后又有研究者指出小劑量糖皮質激素并不能降低嚴重膿毒癥及膿毒性休克患者的病死率，這主要來自于2008年發表的氫化可的松治療膿毒性休克的歐洲多中心試驗(CORTICUS)報告[15]。該研究中的499例膿毒性休克患者來自于2002年3月－2005年11月期間9個國家中的52個ICU，其中251例患者接受氫化可的松靜脈給藥治療，248例給予安慰劑。氫化可的松給藥方案為50mg，每6h 1次，連用5d，后逐漸減量，到第11天時停藥。結果發現，治療組28d病死率為34.3%，安慰劑組則為31.5%，兩者比較差異無統計學意義。亞組分析顯示，患者對促腎上腺皮質激素的反應性不影響膿毒性休克患者的28d病死率，不論患者腎上腺反應性如何，小劑量激素治療均能更快扭轉休克狀態，但對預后無明顯影響。另外，小劑量激素可能造成患者感染風險增加，出現新的膿毒癥及膿毒性休克。因此，2008年拯救嚴重膿毒癥和膿毒性休克治療指南不推薦糖皮質激素作為膿毒性休克患者常規治療，而僅用于扭轉膿毒性休克患者低血壓狀態的一種輔助治療，同時，也不推薦使用ACTH刺激實驗[16]。

4 目前存在的問題及現狀

迄今為止，大家都已經認識到大劑量激素對于膿毒癥治療并無幫助，但如何評價小劑量激素的效果，尚待進一步驗證。問題主要存在于以下幾個方面。

4.1 膿毒癥合并RAI的診斷標準仍然懸而未決 ACTH刺激試驗主要有2種劑量，即標準劑量(250μg)和小劑量(1μg)，大多數學者認為標準劑量250μg ACTH試驗仍然是評價膿毒癥患者腎上腺功能的最好方法。一般認為膿毒癥時血清皮質醇濃度<552.0nmol/L和(或)ACTH刺激實驗皮質醇水平最大增量Δmax<248.4nmol/L最有可能為RAI。

4.2 對于激素治療適用人群的標準尚不統一 最初研究者認為，確定膿毒癥患者是否合并急性RAI可能是選擇糖皮質激素替代治療的關鍵所在。但進一步分析發現，激素治療效果與ACTH試驗的反應性無關[16]，提示無論是否存在RAI，中小劑量糖皮質激素均有利于改善膿毒性休克患者的癥狀。因此，對于須接受糖皮質激素的成人膿毒癥患者亞群的鑒別，不建議行ACTH興奮試驗。一項系統回顧研究認為，無論ACTH試驗是否陽性，所有膿毒癥患者均可從小劑量激素治療中獲益，可更快逆轉頑固性低血壓休克狀態[16]。

4.3 激素的選擇和用量、用法存在差異 目前大多數文獻均推薦使用氫化可的松200～300mg靜脈滴注，5～7d為一個療程。早期研究有氫化可的松100mg，每8h 1次，連續5d；然后50mg，每8h 1次，連續3d的報道[17]，如果在24～48h之內休克或其他臨床癥狀未得到改善，可考慮停藥。有的研究者還會給予100mg氫化可的松沖擊量，之后以0.2mg/kg持續靜脈輸入[18]，而在Annane等[13]2002年的試驗中則聯合使用氫化可的松和氟氫可的松，其中氫化可的松50mg，每6h 1次，氟氫可的松50mg，24h 1次，兩者連用7d。另有學者認為應用地塞米松(0.2mg/kg，靜脈注射，每8h 1次，共3d)更合適[18]，因為與氫化可的松相比，地塞米松不會引起鈉的重吸收和循環血容量的改變[19]。總體來看，學者們對于使用激素的策略沒有太大差異，只是在考慮患者耐受性及治療效果時稍有不同。經過長達半個多世紀的實踐，目前關于小劑量激素治療的觀點趨向于選擇性應用。一項多中心觀察研究認為，小劑量氫化可的松對于膿毒性休克有一定作用，能加速休克逆轉[15]。在2012年拯救嚴重膿毒癥及膿毒性休克的指南中，靜脈激素治療仍然僅推薦在通過充分液體復蘇及血管活性藥物應用仍然不能維持循環穩定的膿毒癥成人患者中[20]。

5 小結

當發生膿毒癥時，機體各器官系統都會發生相應變化，形成一個網絡機制，共同應對外來打擊[21]。在這個復雜的網絡中，皮質類固醇似一只無形巨手，調節著機體神經內分泌系統、免疫功能、炎癥反應、凝血狀態、代謝水平等各方面的機能，如同機體各系統的動員者、組織者及協調者，在膿毒癥的發生發展中扮演重要角色[22]。機體皮質醇水平在炎癥反應初期即升高，并通過增強分解代謝、胰島素抵抗等機制促使血糖升高，對心、腦等以糖為主要能量來源的重要器官功能具有積極的保護作用。同時，小劑量糖皮質激素可針對免疫系統發揮免疫平衡作用，并增強某些非特異性免疫。研究表明，持續給予小劑量糖皮質激素能有效下調系統炎癥反應(包括IL-6和IL-8)，抑制機體抗炎反應(包括IL-10)，但是對于中性粒細胞和單核細胞的功能無明顯抑制作用[23]。對于Ⅰ型輔助性T細胞介導的免疫反應(例如IL-12、γ-干擾素)及單核細胞吞噬功能有增強作用。其次，小劑量糖皮質激素可提高心血管系統對內毒素及炎性細胞因子的耐受性，恢復血管兒茶酚胺受體的敏感性，增加膿毒性休克患者體循環血管的阻力，升高平均動脈壓，縮短血管加壓素使用時間及休克逆轉時間[13]，但對于心排血量及肺循環血流指標卻無明顯影響，皮質醇激素的升壓作用與交感神經興奮無關。而另一方面，皮質醇激素的副作用不容忽視。皮質醇激素是強大的廣譜內源性抗炎物質，幾乎可從各個水平抑制宿主的防御反應，一旦過度抑制，有可能加重機體的感染并增加新的感染風險。此外，長期應用可帶來代謝、免疫系統紊亂，骨質丟失，肌肉萎縮，引發抵抗力下降、應激性潰瘍等嚴重并發癥。

鑒于皮質醇激素本身強大的調節作用以及RAI的理論基礎，皮質醇激素治療就像“金子”一樣吸引著危重癥領域的專家，然而如何能夠做到在臨床治療中準確應用糖皮質激素依然困難重重。首先，目前缺乏衡量患者基礎免疫狀態的有效系統；其次，缺乏反映機體應激狀態對激素替代治療“渴求”程度的明確指標；第三，糖皮質激素本身的副作用限制了其臨床使用，增加了不確定性。因此，皮質醇替代治療的時機、劑量、時程尚有待深入研究。目前，學者們仍在進行積極的探索，有研究者將患者應激程度與經典的感染指標前降鈣素進行比較，探討機體應激反應在膿毒癥診斷中的應用價值[24]?；蛟S，隨著對激素治療的研究深入，能進一步揭開機體內分泌免疫系統網絡調節的神秘面紗，從而為嚴重膿毒癥及膿毒性休克的防治開辟新途徑。

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Corticosteroid therapy in sepsis: A controversy over half a century

LIU Hui1, YAO Yong-ming2*1Department of Intensive Care Unit, the Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China
2Trauma Research Center, First Affiliated Hospital of the Chinese PLA General Hospital, Beijing 100048, China

*Corresponding author, E-mail: c_ff@sina.com

This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (30801187, 81130035, 81372054, 81441059), The Key Project of "Twelfth Five-Year" Programme of PLA (AWS11J008, BWS12J050) and the Natural Science Foundation of Hainan Province (814327)

Severe sepsis remains an important cause of death worldwide. Corticosteroid therapy in sepsis has been controversial for over half a century. High doses of corticosteroid had been widely used in septic patients, but it was proved to be notbeneficial at the end of 20th century. Treatment with low doses of hydrocortisone in sepsis showed positive therapeutic effects, and it was recommended in Surviving Sepsis Campaign in 2002. However, in 2008, an extensive clinical trial in Europe showed that low doses of hydrocortisone treatment failed to reduce 28-day mortality in sepsis. Therefore, further investigation in the treatment for severe sepsis and septic shock with corticosteroid is warranted.

sepsis; hydrocortisone; adrenal insufficiency

R515.3

A

0577-7402(2015)02-0092-05

10.11855/j.issn.0577-7402.2015.02.02

2014-11-13；

2014-12-23)

(責任編輯：熊曉然)

國家自然科學基金(30801187、81130035、81372054、81441059)，軍隊“十二五”計劃重大與重點項目(AWS11J008、BWS12J050)，海南省自然科學基金(814327)

100853 北京 中國人民解放軍總醫院重癥醫學科(劉輝)；100048 北京 解放軍總醫院第一附屬醫院創傷外科研究室(姚詠明)

姚詠明，E-mail: c_ff@sina.com