抑郁癥患者藥物治療前后單核細胞中microRNA表達水平變化與抑郁癥狀的關系

張巧麗，過偉，張理義，趙林，范惠民，鐘愛芳，牛威，戴運華，孫欣羊，盧正斌，陳升東，宋紅濤

·臨床研究·

抑郁癥患者藥物治療前后單核細胞中microRNA表達水平變化與抑郁癥狀的關系

張巧麗，過偉，張理義，趙林，范惠民，鐘愛芳，牛威，戴運華，孫欣羊，盧正斌，陳升東，宋紅濤

目的探討抑郁癥患者藥物治療前后單核細胞中microRNA(miRNA)的表達水平與抑郁癥狀的關系。方法納入2012年8月－2013年10月解放軍102醫院收治的81例未經藥物治療、符合DSM-Ⅳ診斷標準的抑郁癥患者作為病例組，納入同期81例正常人作為對照組。抽取3例患者和3例正常人，采用基因芯片篩查出26種miRNA，然后以實時熒光定量PCR技術檢測兩組單核細胞中9種miRNA(miR-146b、miR-1972、miR-26b、miR-29b、miR-338、miR-4485、miR-4498、miR-4743和miR-874)的表達水平。選取病例組中20例患者，分別在用藥前和用藥(包括文拉法辛、舍曲林、米氮平等)6周后檢測miRNA表達水平，并采用漢密頓抑郁量表(HAMD)和臨床療效總評量表(CGI)對治療前及治療6周后的臨床癥狀及療效進行評估。結果與對照組比較，病例組單核細胞中5種miRNA(miR-26b、miR-4743、miR-4498、miR-4485、miR-1972)表達上調，差異有統計學意義(P<0.05)。抗抑郁藥治療前后，ΔmiRNA-1972、ΔmiRNA-4485、ΔmiRNA-4498、ΔmiRNA-4743與阻滯因子的改善程度呈正相關(P<0.05)，ΔmiRNA-26b與日夜變化因子的改善程度呈負相關(P<0.05)。Logistic回歸分析顯示，miRNA-4485能解釋阻滯因子變異量的28.8%(P<0.05)。結論抑郁癥患者單核細胞中miR-26b、miR-4743、miR-4498、miR-4485和miR-1972可能作為反映抑郁癥轉歸的生物標記物。

抑郁癥；微RNAs；生物學標記

抑郁癥是一種慢性情緒障礙，影響著世界上近3億人口，其終生患病率高達19%[1-2]。雖然目前導致抑郁癥的確切分子和細胞機制尚不清楚，但有研究證實，近50%的抑郁癥罹患風險與基因因素相關[3]。既往研究指出，抑郁癥可能是因突觸可塑性受損致使大腦無法恰當地適應環境所致[4-5]。此外，還有證據顯示抑郁癥與學習和記憶功能受損相關[6-7]。非編碼小分子RNA又被稱為microRNA (miRNA)，是一類長度在22nt左右，能調控編碼區蛋白表達水平的內源性小分子RNA[8]。有研究認為：miRNA對大腦的發育和功能調節具有重要作用[9]，而一些miRNA的表達水平會隨著大腦皮質的發育而不斷改變[10]。miRNA不僅參與神經功能的調節[11-12]，還與突觸可塑性有關[13]。Schratt等[14]研究發現，miRNA在突觸部位的產物可能受到二乙基溴乙酰胺的控制，且可能與鈣蛋白酶依賴作用相關。由此可見，miRNA在抑郁癥患者單核細胞中的差異性表達可能與抑郁癥的發病機制密切相關。Maussion等[15]在一項包括38例自殺者和18例對照的研究中發現，兩種miRNA在完成自殺的人群中表達上調。Smalheiser等[16]認為，在抑郁癥患者中應激可能是調節miRNA表達的最相關的因素。這些研究表明，miRNA可能不僅與抑郁癥的病理生理相關，而且與抑郁癥的某些癥狀也具有很高的相關性，但相關的證據較少，且主要是通過對具有某些典型特征(例如自殺行為)的患者的研究獲得。目前，我國抑郁癥的診斷依據主要來源于癥狀學，而抑郁癥患者單核細胞中miRNA的表達水平與其抑郁癥狀的相關性國內外報道均較少。本研究試圖通過對漢密頓抑制量表(HAMD)總分及各因子分與miRNA的相關性進行分析，尋找miRNA與抑郁癥不同癥狀相關的證據，以期探索不同miRNA對抑郁癥病理生理機制的作用。

1 資料與方法

1.1 研究對象 以2012年8月－2013年10月解放軍102醫院門診以及精神病科連續收治的81例患者作為病例組。入組標準：①符合美國精神疾病診斷和統計手冊第4版(DSM-Ⅳ)抑郁癥診斷標準；②首發患者或入組前3個月內未服抗抑郁藥物；③年齡15～68歲。排除標準：①患有其他精神疾病；②患有腦外傷等軀體或神經系統疾病；③有酗酒或藥物濫用史；④入組前1個月內有輸血史；⑤入組前3個月內使用過無抽搐電休克治療(MECT)者。81例患者中男33例，女48例，年齡33.62±15.17(15～56)歲。納入解放軍102醫院的工作人員、體檢人員、大學生群體及社區群眾共81例作為對照組。入組標準：①無精神疾病家族史；②近1個月內無重大創傷事件；③近1個月內無輸血史。81例對照均為漢族，其中男30例，女51例，年齡32.59±14.79(15～68)歲，與病例組一般情況的差異無統計學意義(P>0.05)。本研究獲得醫院醫學倫理委員會批準，所有受試者或受試家屬(監護人)均簽署知情同意書。

1.2 量表評估 在用藥前及用藥6周后由3名精神科主治醫師或心理醫生使用漢密頓抑郁量表(HAMD)和臨床療效總評量表(CGI)對病例組受試者進行評定。評定前，所有參與研究人員進行統一培訓，統一方法學，標準化施測過程。其中HAMD使用總分和各因子分統計，CGI使用療效總評分(global improvement，GI)統計。

HAMD是臨床上評定抑郁狀態最常用的量表[17]，含7個評價因子：①焦慮/軀體化；②體重；③認知障礙；④日夜變化；⑤阻滯；⑥睡眠障礙；⑦絕望感。本量表經中國本土化并經信、效度檢驗后，可用于中國人群[18]。

CGI最先由WHO設計，用于評定臨床療效，可適用于任何精神科治療和研究對象[19]。本量表經中國本土化并經信、效度檢驗，可用于中國人群[20]。以CGI量表中GI分值作為評定標準，將“顯著進步”和“進步”歸為高效組(基本治愈)，將“稍進步”和“無變化”歸為低效組(未愈)。

1.3 基因芯片篩查、總RNA抽提及熒光定量PCR檢測 基因芯片篩查：應用Affymetrix miRNA 3.0芯片，取抑郁癥患者3例、正常對照3例共6個樣本進行預檢測和分析。樣品總RNA利用NanoDrop ND-2100(Thermo Scientific)定量并經Agilent 2100(Agilent Technologies)檢測RNA完整性。RNA質檢合格后，樣本的標記、芯片的雜交以及洗脫參照芯片標準流程進行操作。首先，總RNA經過Ploly A加尾，再進一步用生物素標記。標記好的RNA與芯片雜交，經洗滌和染色后利用Affymetrix Scanner 3000(Affymetrix)掃描得到原始圖像。數據分析：將原始數據導入Expression Console軟件(Version 1.3.1，Affymetix)，利用RMA的方法進行標準化后得到的結果，包含原始信號值、標準化信號值、檢出情況以及詳細的注釋信息。在篩選差異miRNA之前，先進行探針過濾，選擇至少有一個樣品標記為“Detected”的探針保留用于后續篩選。“Detected”在病例組及對照組均被標記兩次及以上則表明存在生物學重復，此時利用t檢驗的P值和標準化信號值的差異倍數(Fold change)進行篩選，標準為Fold change≥2.0且P≤0.05。對于無生物學重復者，僅利用Fold change值進行篩選，標準為Fold change≥2.0。總RNA抽提主要試劑和耗材、主要儀器以及熒光定量PCR參照文獻[21]進行。

1.4 藥物干預 在81例患者中，隨機選取20例進行臨床藥物干預及隨訪觀察，每日給予口服文拉法辛(Venlafaxine，150～225mg)、米氮平(Mirtazapine，22.5～45mg)和舍曲林(Sertraline，50～150mg)治療。

1.5 統計學處理 采用SDS 2.4和Data Assist V3.0軟件進行數據讀取和分析，在剔除掉不合格樣本后選擇RNU48為內參進行數據標準化，將抑郁癥各用藥組與正常對照組進行miRNA差異表達分析。全部數據采用SPSS 17.0軟件進行統計分析。使用Wilcoxon秩和檢驗、Pearson相關分析、logistic回歸分析探究miRNA表達水平與抑郁癥狀的關系。所有統計分析均為雙側顯著性檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 抑郁癥患者基因芯片篩查結果 通過基因芯片篩查，發現26種成熟miRNA在病例組和對照組間存在差異表達，其中5種在病例組中上調，21種在病例組中下調。結合國內外文獻，選取其中9種miRNA進行后續定量PCR驗證。

2.2 藥物治療前兩組單核細胞中miRNA表達水平的比較 Wilcoxon秩和檢驗顯示，在選取的9種miRNA中，有5種(miR-26b、miR-4743、miR-4498、miR-4485、miR-1972)在病例組治療前單核細胞中的表達水平與對照組比較差異有統計學意義(P<0.05)，且病例組ΔCt值的中位數均小于正常對照組(表1)。

表1 病例組藥物治療前與對照組miRNA表達水平比較(ΔCt中位數)Tab.1 Comparison of miRNA expression levels between case group and control group before treatment (ΔCt median)

2.3 不同療效組藥物治療前后單核細胞中miRNA表達水平的比較 抗抑郁藥物治療6周后，高效組共有14例，低效組共有6例。取治療前和治療6周后各癥狀群及量表總分的差值，用于衡量治療前后各癥狀的改善程度。取治療前和治療6周后各miRNA表達水平的差值(ΔmiRNA)，用于衡量治療前后各miRNA表達水平的變化。采用兩相關樣本的秩和檢驗，比較高效組和低效組miRNA表達水平差值，結果顯示：抗抑郁藥物治療6周后，高效組單核細胞中miRNA表達水平高于治療前，其中miRNA-1972和miRNA-4498表達水平的差異有統計學意義(P<0.05)；低效組單核細胞中miRNA表達水平與治療前相比差異無統計學意義(P>0.05，表2)。

表2 不同療效組藥物治療前后單核細胞中miRNA表達水平變化(±s)Tab.2 Comparison of the miRNA level between groups with different curative effect before and after antidepressants treatment (±s)

表2 不同療效組藥物治療前后單核細胞中miRNA表達水平變化(±s)Tab.2 Comparison of the miRNA level between groups with different curative effect before and after antidepressants treatment (±s)

(n=14) Z P Lower group(n=6) Z PΔmiRNA-1972 1.86±3.29 –1.977 0.048 0.08±4.01–0.314 0.753 ΔmiRNA-26b 0.41±2.55 –0.408 0.683–0.17±3.19–0.314 0.753 ΔmiRNA-4485 1.56±3.32 –1.664 0.096 0.08±3.73–0.105 0.917 ΔmiRNA-4498 2.20±3.45 –2.040 0.041–0.26±2.30–0.314 0.753 ΔmiRNA-4743 2.35±4.62 –1.664 0.096–0.23±2.89–0.105 0.917 ΔmiRNA Higher group

2.4 抗抑郁治療前后miRNA的變化與HAMD總分、各因子分及GI的相關性分析 將HAMD總分、各因子分的改變程度及GI得分與ΔmiRNA行Pearson相關分析，結果顯示：ΔmiRNA-1972、ΔmiRNA-4485、ΔmiRNA-4498、ΔmiRNA-4743與阻滯因子的改善程度呈正相關(P<0.05)，ΔmiRNA-26b與日夜變化因子的改善程度呈負相關(P<0.05)，ΔmiRNA與GI無顯著相關(P>0.05，表3)。

2.5 ΔmiRNA對部分抑郁癥狀群變化影響的logistic回歸分析 以ΔmiRNA為自變量，以阻滯因子和日夜變化因子的療效作為二分類變量，進行logistic回歸分析。兩因子的療效以減分率(Δ阻滯因子得分/0周阻滯因子得分)來評價。阻滯因子、日夜變化因子的減分率<0.5作為低療效，>0.5作為高療效。結果顯示，ΔmiRNA-4498進入以阻滯因子為二分類變量的回歸方程，能解釋阻滯癥狀群改善程度的28.8%，偏回歸系數為0.438，標準誤為0.209(P<0.05)；以日夜變化因子的療效為二分類變量的logistic回歸分析結果無統計學意義(P>0.05)。

表3 ΔmiRNA與HAMD總分、各因子分及GI的相關性分析(r值)Tab.3 Correlation of miRNA expression alteration and HAMD and GI score changes before and after antidepressants treatment (r)

3 討 論

大量研究表明miRNA在大腦中存在表達[22]，并可調節大腦中基因水平的差異性表達[23]。Xu等[24]通過檢驗重度抑郁癥患者外周血及對死亡患者大腦灰質進行尸檢，發現大量miRNA的表達。Fan等[25]研究發現miRNA與重度抑郁癥的發病機制相關。由此可認為，某些miRNA的異常表達在重度抑郁癥病理生理學中具有潛在的意義。Kosik[26]和Dwivedi[27]研究發現在情感障礙尤其是抑郁癥患者可檢測到miRNA顯著表達。

有證據表明，miRNA在抑郁癥分子信號肽中具有重要作用[28]，且可能與抑郁癥狀有關。本研究發現，治療6周后患者單核細胞中miRNA-1972、miRNA-4485、miRNA-4498、miRNA-4743表達水平的變化與其阻滯癥狀的改善程度呈正相關，即miRNA-1972、miRNA-4485、miRNA-4498、miRNA-4743表達水平越低，阻滯癥狀越嚴重。Logistic回歸分析表明，miRNA-4498表達水平改變與阻滯癥狀群的改善程度有顯著的線性關系，抑郁癥患者單核細胞中miRNA-4498的表達水平可預測患者28.8%的阻滯癥狀群。miRNA-4498由Jima等[29]于2010年首次報道。目前，miRNA-1972、miRNA-4485、miRNA-4498、miRNA-4743與疾病關系的相關研究尚少。此外，本研究還發現，miRNA-26b表達水平的變化與日夜變化癥狀改善程度呈負相關，即miRNA-26b表達水平越高，抑郁癥患者日夜變化癥狀就越嚴重，這也與抑郁癥的臨床特征相符。Absalon等[30]對阿爾茨海默病患者的大腦進行尸檢，病理學檢查結果發現，從發病早期開始，其miRNA-26b表達水平即顯著上升。該研究還發現，miRNA-266的異常表達可引起tau-蛋白磷酸化，從而導致神經元細胞凋亡，但目前miRNA-26b的表達與抑郁癥的相關研究尚少。

目前抑郁癥的藥物治療主要包括選擇性5-HT回收抑制劑(SSRI)、5-HT和去甲腎上腺素雙重回收抑制劑(SNRI)、去甲腎上腺素和特異性5-HT能藥物(NaSSA)[31]。有研究顯示，某些藥物可影響miRNA表達水平，在長期應用鋰鹽和2-丙戊酸鈉藥物治療后，海馬組織中miRNA的表達發生改變，并發現鋰鹽治療組中37種miRNA出現差異性表達，2-丙戊酸鈉治療組中31種miRNA出現差異性表達[32]。本研究中使用的抗抑郁藥物文拉法辛、米氮平和舍曲林分別為SNRI、NaSSA及SSRI。相關分析結果顯示，miRNA-1972、miRNA-4485、miRNA-4498、miRNA-4743、miRNA-26b與臨床療效總評分(GI)并無顯著相關性。Mouillet-Richard等[33]對抗抑郁藥物調節路徑進行研究發現，miRNA的抗抑郁藥物調控作用可能與miRNA基因水平差異性表達或與處于不同成熟期有關。有文獻報道，抑郁癥患者使用艾司西酞普蘭治療12周后，其單核細胞中miRNA共30種miRNA的表達水平發現改變，其中28種miRNA表達上調，包括本研究中的miRNA-26b，另外2種miRNA顯著下調，但不包括本研究中其他4種miRNA[32]。

綜上所述，抑郁癥患者單核細胞內miRNA表達水平的異常與抑郁癥的發病有明顯關聯，miRNA-1972、miRNA-4485、miRNA-4498、miRNA-474、miRNA-26b可能作為抑郁癥轉歸的生物標記物，用于監測疾病狀態，預測療效和預后，但其具體作用機制有待進一步研究。

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Relationship between depressive symptoms and miRNA expression level in monocytes of patients with depression before and after antidepressant treatment

ZHANG Qiao-li1, GUO Wei2, ZHANG Li-yi2*, ZHAO Lin1, FAN Hui-min3, ZHONG Ai-fang2, NIU Wei2, DAI Yunhua4, SUN Xin-yang3, LU Zheng-bin4, CHEN Sheng-dong2, SONG Hong-tao51Department of Psychiatry, Postgraduate School, Xuzhou Medical College, Xuzhou, Jiangsu 221003, China
2Mental Diseases Prevention and Treatment Center of PLA, 102 Hospital of PLA, Changzhou, Jiangsu 213003, China
3Department of Psychiatry and Psychology, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China
4GoPath Laboratories, LLC, Illinois 60637, USA
5Department of Mental Health, Clinical Medicine College, Jiangsu University, Zhenjiang, Jiangsu 212013, China

*Corresponding author, E-mail: zly102@126.com

This work was supported by the Grants for Medical Science, Technology Innovation (2012) of Nanjing Command (12MA002)

ObjectiveTo explore the correlation of depressive symptoms to the microRNA (miRNA) expression level in monocytes of patients with depression before and after antidepressant treatment.MethodsEighty-one patients with depression, admitted to the 102 Hospital of PLA from Aug. 2012 to Oct. 2013, having not

antidepressants treatment and meeting the criteria as listed in Diagnostic and Statistical Manual 4th edition (DSM-IV), were selected as case group. Eighty-one normal individuals served as control group. With Affymetrix Expression Array, 26 miRNAs were identified from 3 individuals from each group as candidate miRNA, and among them 9 miRNAs (miR-146b, miR-1972, miR-26b, miR-29b, miR-338, miR-4485, miR-4498, miR-4743 and miR-874) in monocytes were selected for quantitative real-time reverse transcription polymerase chain reaction (RTPCR) assessment. Twenty patients from the case group were selected for the assessment of miRNA expression levels, and the clinicalsymptoms and treatment effect were evaluated using Hamilton Depression Scale (HAMD) and Clinical Global Impression (CGI), before and 6 weeks after antidepressant (venlafaxine, sertraline, mirtazapine, etc.) treatment.ResultsCompared with the control group, the expression levels of miRNA-26b, miRNA-4743, miRNA-4498, miRNA-4485 and miRNA-1972 of the case group were significantly up-regulated (P<0.05). The variance of expression level of miRNA-4743, miRNA-4498, miRNA-4485 and miRNA-1972 was respectively positively correlated with improvement in retardation factors (P<0.05), meanwhile the variance of expression level of miRNA-26b was negatively correlated with the improvement of day and night change factors (P<0.05). Logistic regression analysis demonstrated that the alteration of miRNA-4485 expression may account 28.8% of retardation variance (P<0.05).ConclusionThe miRNA-4743, miRNA-4498, miRNA-4485, miRNA-1972 and miRNA-26b in monocytes may serve as the biomarkers for the prognosis of depressive disorder.

depressive disorder; microRNAs; biological markers

R749.42

A

0577-7402(2015)02-0128-05

10.11855/j.issn.0577-7402.2015.02.08

2014-06-11；

2014-08-07)

(責任編輯：李恩江)

南京軍區2012年醫學科技創新課題(12MA002)

張巧麗，碩士研究生。主要從事精神病學與醫學心理學方面的研究

221003 江蘇徐州 徐州醫學院研究生學院精神衛生系(張巧麗、趙林)；213003 江蘇常州 解放軍102醫院全軍心理疾病防治中心(過偉、張理義、鐘愛芳、牛威、陳升東)；200433 上海 第二軍醫大學臨床醫學院精神衛生系(范惠民、孫欣羊)；60637 GoPath Laboratories, LLC, Illinois, USA(戴運華、盧正斌)；212013 江蘇鎮江 江蘇大學臨床醫學院精神衛生系(宋紅濤)

張理義，E-mail：zly102@126.com