肝移植術后膽道非吻合口狹窄的再手術策略

汪邵平，鄭于劍，陳建雄，蒲淼水，霍楓

肝移植術后膽道非吻合口狹窄的再手術策略

汪邵平，鄭于劍，陳建雄，蒲淼水，霍楓

目的探討肝移植術后膽道非吻合口狹窄(NABS)的再手術時機及術式選擇。方法回顧性分析2003年8月－2014年4月10年間我中心14例NABS患者的臨床資料。根據膽道造影結果，將NABS分為圍肝門部狹窄(Ⅰ型)、肝門部+肝內膽管狹窄(Ⅱ型)和肝內膽管多發狹窄(Ⅲ型)3型，分別制定不同的再手術方案，隨訪了解再手術療效。結果NABS總體發生率為3.3%(14/421)，與非NABS患者比較，其膽紅素和膽道酶譜明顯升高(P＜0.01)。14例NABS患者中Ⅰ型4例，Ⅱ型8例，Ⅲ型2例。NABS首選介入微創治療，有效率為57.1%(8/14)。6例(1例Ⅰ型、4例Ⅱ型、1例Ⅲ型)無效者轉再手術治療。1例Ⅰ型患者行肝門部膽管整形-膽腸吻合術，余5例Ⅱ型及Ⅲ型患者接受再次移植。5例再移植患者術中出血2570±851ml，手術時間492±173min，與首次移植相比差異無統計學意義(P＞0.05)，術后真菌感染死亡1例。4例伴肝動脈狹窄閉塞的NABS患者中3例接受了再次移植，再移植率達75%(3/4)。5例患者術后隨訪膽管炎癥狀消失，總膽紅素均值從123.4μmol/L降至31.6μmol/L，達臨床治愈標準。結論對內鏡介入治療無效的NABS患者，尤其是合并肝動脈狹窄者，應及時轉再手術治療。術式的選擇應參考膽道狹窄范圍的分型，肝門部膽管整形-膽腸吻合術及再次移植均是療效確切的術式。

肝移植；膽道非吻合口狹窄；消化系統外科手術

近年來肝臟移植技術在我國日益成熟，移植數量已位居世界前列，隨之而來的移植術后并發癥也逐漸增多[1-2]。膽道非吻合口狹窄(NABS)是一類肝移植特有的膽道并發癥，病因不明，表現多樣，處理棘手，預后不佳。廣州軍區廣州總醫院肝臟移植中心在隨訪的肝移植患者中發現14例NABS患者，其中手術處理6例，療效滿意，現結合文獻報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2003年8月－2014年4月，廣州軍區廣州總醫院肝臟移植中心共完成肝移植421例，包括二次移植8例，多器官移植5例，活體移植1例。肝移植患者發生NABS者14例，發生率3.3%(14/421)，其中男12例，女2例，平均年齡46.7歲。本組NABS患者供體熱缺血時間1～13min，平均5.6min，冷缺血時間3～18h，平均8.4h。供體獲取采取原位腹主動脈及門靜脈雙插管，灌注腎保存液各2000ml后改UW液灌注和保存。在體剪開膽囊，用100ml冰鹽水沖洗，膽總管插管至肝門部灌注200ml冰鹽水充分沖洗肝內膽道。其中3例為無心跳器官捐獻供肝(donation after cardiac death，DCD)，判定腦死亡后，建立基于體外膜肺技術(ECMO)的灌注循環，撤除生命支持，過渡到無心跳死亡后開始獲取器官。首次移植的手術方式包括經典肝移植12例，改良背馱式肝移植2例，膽道吻合方式均為膽管-膽管端端吻合，未放置T管。

1.2 NABS診斷及手術方案 根據NABS的臨床特點和影像學表現可以明確診斷，值得注意的是NABS容易與慢性排斥反應混淆，我中心常規采用肝臟穿刺活檢進行鑒別診斷。治療以消炎利膽、活血化瘀等藥物治療為基礎，以內鏡下逆行膽管支架植入術(ERCP)或經皮肝穿刺膽道球囊擴張術(PTCD)等微創治療為首選方案，以手術治療為終極方案。術式包括肝門部狹窄整形及膽腸Roux-Y吻合術、半肝切除術、再次移植等。依據膽道造影顯示的肝內外膽道狹窄范圍，將NABS進行分型，并據此選擇不同術式。以同期我中心肝移植術后無NABS患者20例作為對照，與NABS患者進行肝功能比較。其中NABS組肝功能以診斷明確后膽紅素最高一次為取樣點，對照組以出院記錄中的肝功能為取樣點。

1.3 手術療效評價 手術療效評價參照國外學者Verdonk等[3]提出的NABS治愈標準：①膽紅素及丙氨酸轉氨酶基本正常；②膽管炎癥狀及體征消失維持3個月以上。我中心以滿足下列情況視為治療好轉/有效：①膽紅素及丙氨酸轉氨酶較治療前降低，在正常和輕度升高之間(允許在正常值的2～3倍內波動)；②膽管炎發作頻率＜3次/年，發作頻率和嚴重程度較治療前明顯減輕，炎癥易于控制，生活質量明顯改善。

1.4 統計學處理 采用SPSS 13.0軟件進行統計分析，計量資料以表示，兩組間的比較采用配對t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 NABS的臨床特點及影像學表現 本組14例患者均在術后1年內起病，平均發病時間為術后4.7個月，表現為反復畏寒、發熱，黃疸、皮膚瘙癢等膽管炎癥狀；病理穿刺結果明確排除急慢性排斥反應。4例伴肝動脈狹窄，發生率28.6%。與無NABS的肝移植術后患者比較，發生NABS者主要表現為膽紅素及膽道酶譜明顯升高(P<0.01)，轉氨酶僅輕度升高(表1)。CT、MRI檢查顯示NABS患者肝門及肝內膽管多發僵硬、狹窄伴節段擴張，膽汁瘤、肝膿腫形成，合并膽管內膽泥、結石，膽總管及肝內膽管壁增厚等(圖1)。膽道造影直觀顯示了肝內外膽道系統的狹窄梗阻部位、范圍及程度，部分見膽管稀少、膽管毀損、膽管上皮壞死栓形成等現象(圖2)。

表1 兩組肝移植后肝功能比較(±s)Tab.1 Comparison of liver function after liver grafts with and without NABS (±s)

表1 兩組肝移植后肝功能比較(±s)Tab.1 Comparison of liver function after liver grafts with and without NABS (±s)

(1)P＜0.05, (2)P＜0.01 compared with control group; TBIL. Total bilirubin; ALT. Alanine aminotransferase; ALP. Alkaline phosphatase; GGT. γ-glutamyltransferase

Group TBIL(μmol/L) ALT(U/L) ALP(U/L) GGT(U/L) Control (n=20) 32.3±13.6 41.9±28.8 74.2±31.6 64.7±19.2 NABS (n=14) 105.7±44.5(2) 81.3±45.9(1) 633.3±384.7(1) 571.8±371.4(2)

圖1 NABS患者的MRI(A、B)及CT(C、D)表現Fig. 1 MRI(A, B) and CT (C, D) image of NABS patients Central bile duct stenosis with diffuse intrahepatic strictures and dilatations on both sides of the liver

圖2 NABS患者膽道造影(箭頭示狹窄或毀損的肝門及肝內膽管)Fig.2 Cholangiogram of NABS patients (arrows point out the destructive hilar and diffuse intrahepatic biliary strictures)

2.2 手術效果 根據膽道造影顯示的膽系狹窄部位不同，將14例NABS患者分為3種類型：圍肝門部狹窄(Ⅰ型，4例)；肝門部+肝內膽管狹窄(Ⅱ型，8例)；肝內膽管節段狹窄(Ⅲ型，2例)。而根據膽道狹窄的范圍則分為局限型和彌漫型2種類型。全部病例均接受了微創治療，其中8例有效，總有效率57.1%(8/14)。Ⅰ型患者微創有效率最高，為75.0%(3/4)。6例(1例Ⅰ型、4例Ⅱ型、1例Ⅲ型)無效者轉再手術治療，對其中1例無效的Ⅰ型患者實施肝門部膽管切開整形，膽道結石、壞死物取出，膽腸Roux-Y吻合術，余5例患者則實施再次移植。有3例(均為Ⅱ型)合并肝動脈狹窄，此類患者再手術率達75%(3/4)。5例再移植患者術中出血2570±851ml，手術時間492±173min，與首次移植相比差異無統計學意義(P＞0.05)。術后因真菌感染、膿毒血癥死亡1例。本組患者未采用半肝切除術。5例存活患者隨訪發現術后膽管炎癥狀消失，肝功能明顯好轉，總膽紅素均值從123.4μmol/L降至31.6μmol/L，手術死亡1例，占16.6%。

3 討 論

3.1 NABS的臨床特點 膽道非吻合口狹窄是肝移植術后的一種嚴重并發癥，我中心數據顯示其發生率為3.3%(14/421)，其臨床特點包括：①反復發作的膽管炎；②肝功能異常，以膽紅素及膽道酶譜升高為主，轉氨酶升高不明顯；③多在肝移植術后1年內發生，本組平均發生在術后4.7個月；④與肝動脈狹窄或堵塞密切相關，本組即有4例合并肝動脈栓塞狹窄。關于NABS的原因及啟動機制尚不明確，目前認為與缺血再灌注損傷、冷缺血時間過長、排斥反應、巨細胞病毒感染及跨血型移植等因素有關[4-5]。我中心在獲取DCD供體時，通過ECMO技術來保障供肝質量，有研究數據顯示這類供體不增加NABS的發生率[6]。膽道造影是NABS診斷的金標準，其他輔助檢查手段包括B超、CT、MRI及肝穿刺活檢。我中心把介入內鏡治療作為NABS的首選治療方案，57.1%的患者癥狀得到控制，國外文獻也有類似報道[7]。但這些微創方法也有很多不足之處，包括：①對近半數NABS患者無效；②在治療有效的患者中，大部分需要多次反復的ERCP或PTCD操作，定期更換膽道支架加重了膽道感染風險和患者的醫療費用；③不能從病因上消除NABS，更多的只是延緩NABS的進展，部分患者最終面臨再手術[8-9]。

3.2 NABS的再手術時機 對NABS患者過早實施再手術，因患者尚未從首次移植的手術創傷中完全恢復，會增加手術風險。同時部分患者還可以通過多次的微創治療獲得治愈或好轉機會，過早手術得不償失。相反，部分患者盡管微創治療效果差，膽管炎反復發作，仍遲遲下不了再次手術的決心，導致全身情況衰竭，反復感染，導致再次手術風險極高甚至失去手術機會。因此，選擇合適的手術時機十分重要[10]。我們認為一旦NABS診斷成立，首選ERCP、PTCD等微創方法，可以使半數以上的患者受益，但微創治療2～3次后仍然無效的患者應該及時轉再次手術。需要特別強調的是，由于NABS患者肝內外膽管病變復雜廣泛，可能同時存在膽泥、結石、膽道黏膜壞死、廣泛狹窄、感染、肝膿腫形成等各種病理現象，往往左右肝管需要同時置放多根膽道支架，介入、內鏡醫生必須有非常豐富的處理肝移植膽道并發癥的經驗，才能給出最恰當的微創治療方案，達到治療目的，讓盡量多的患者避免再次手術。

3.3 NABS患者的手術指征 當NABS的診斷成立后，是否需要再次手術是擺在移植醫師面前的一個棘手問題。Heidenhain等[11]認為：NABS患者膽道往往存在廣泛的缺血性甚至壞死性改變，微創治療不能改善膽道供血，一旦確診，就需要及早再次肝移植。而本研究結果顯示，大部分Ⅰ型患者能通過內鏡治療好轉，需要再移植的5例患者均集中在Ⅱ型和Ⅲ型，尤其是合并肝動脈狹窄的患者大部分需再次移植(75.0%，3/4)。因此，原則上微創治療無效的NABS患者都具備再手術指征，尤其對彌漫狹窄的Ⅱ型、Ⅲ型患者以及合并肝動脈狹窄的患者，應及早轉再次手術。

3.4 NABS患者的手術方式選擇 NABS患者主要有3種術式：①肝門部切開狹窄整形、膽腸Roux-Y吻合術；②半肝切除術；③再次移植。Ⅰ型患者由于不涉及肝內膽管狹窄，采用肝門部整形、膽道重建術就可能有效，而不必再次移植，本組1例患者即采用這種術式治愈。Khalaf等[12]報道10例因肝移植后膽道狹窄而再手術的患者，9例采用“肝門-空腸吻合術”治療，有效率77.8%(7/9)。Ⅱ型、Ⅲ型患者由于涉及肝內膽管的狹窄，不宜使用上述術式，以免導致肝內膽管逆行性感染加重。

Ⅲ型患者中有一類少見的亞型，即局限型NABS，膽管狹窄僅局限于肝內的左葉或右葉，此時半肝切除就能達到根治效果。Honoré等[13]報道了4例此類患者，對其實施右半肝切除獲得了良好療效。應用該術式的前提是必須有精確可靠的膽道影像學資料，能明確判斷出膽道的狹窄僅局限于半肝，否則無法達到治療目的。目前國內未見有應用該術式處理NABS患者的案例報道。

事實上，在NABS的術式選擇中，再次移植是一種穩妥的根治性方法，可以應對任何一種微創治療失敗的NABS。與國外再移植原因主要是慢性排斥反應、原發移植肝無功能等不同的是，國內多家移植中心報道均顯示膽道并發癥是當前我國再移植的主要原因[14-15]。本研究對NABS患者的主要再手術方式也是再次移植。5例再移植患者中，僅1例因術后膿毒血癥死亡，手術時間和出血量與首次移植比較無明顯差異，提示NABS患者在無嚴重感染、多器官衰竭發生的情況下，再移植仍然是相對安全可靠的術式。

總之，肝門部整形-膽腸吻合和半肝切除兩種術式相對而言創傷小，費用低，但一定要謹慎使用，其適應證僅限于Ⅰ型狹窄和Ⅲ型中局限型狹窄的患者。若盲目應用于其他類型的NABS患者，可能不僅治療無效，反而會加重病情。通過精準的影像學資料判斷膽道狹窄類型顯得尤為重要，否則寧可選擇再次移植，以避免再次手術仍無法達到治療目的的局面出現。

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Surgical strategies of re-operation for non-anastomotic biliary duct stricture after liver transplantation

WANG Shao-ping, ZHENG Yu-jian, CHEN Jian-xiong, PU Miao-shui, HUO Feng
Liver Transplantation Center, Guangzhou General Hospital of Guangzhou Command, Guangzhou 510010, China
This work was supported by the Scientific and Technology Project of Guangdong Province (2012A030400023)

ObjectiveTo investigate the re-operation timing and surgical modality for non-anastomotic biliary stricture (NABS) after orthotopic liver transplantation (OLT).MethodsThe clinical data of 14 NABS patients hospitalized in our center from August 2003 to April 2014 were analyzed retrospectively. The patients were treated with different modalities of re-operation according to cholangiographic results, and the outcomes of re-operation were noted by postoperative follow-up.ResultsAmong 421 OLT patients, NABS was seen in 14 (3.3%, 14/421), and it was accompanied by stenosis of hepatic artery in 4. Their total bilirubin, ALP and r-GGT levels were significantly higher in NABS patients than in non-NABS patients (P<0.01). According to cholangiographic findings, NABS was divided into 3 types: hepatic bile duct strictures (4 patients, type Ⅰ), multiple extrahepatic and intrahepatic biliary strictures (8 patients, type Ⅱ), intrahepatic biliary stricture (2 patients, type Ⅲ). The cure rate of interventional treatment in this study was 57.1% (8/14), and 6 patients eventually required surgical treatment again. The type Ⅰpatient was treated with Roux-en-Y anastomosis, and re-transplantation for other 5 patients (type Ⅱ in 4 and type Ⅲ in 1). Among these 5 patients receiving liver re-transplantation, 1 patient died of perioperative fungal infection. The blood loss (2570±851ml) and operation time (492±173min) in those re-transplantation patients were almost the same as their previous-transplantation (P＞0.05). More than half of type Ⅱ and Ⅲ patients needed re-transplantation, but the probability of re-transplantation was especially higher for those with hepatic artery stenosis (75%, 3/4). Cholangitis disappeared and the total bilirubin significantly reduced from 123.4μmol/L to 31.6μmol/L after resurgery.ConclusionsFor those NABS patients who may fail to be improved after a minimally invasive treatment, especially when it was combined with hepatic arterial stenosis, resurgical treatment should be carried out timely to avoid the loss of a chance for re-operation. Based on the different types of stricture as shown by cholangiographic images, different modalities for re-operation should be adapted, and both Roux-en-Y anastomosis and re-transplantation are optional for the treatment of NABS.

liver transplantation; non-anastomotic biliary structure; digestive system surgical procedures

R657.3

A

0577-7402(2015)08-0643-04

10.11855/j.issn.0577-7402.2015.08.08

2014-12-27；

2015-06-10)

(責任編輯：熊曉然)

廣東省科技計劃項目(2012A030400023)

汪邵平，醫學碩士，副主任醫師。主要從事肝臟移植的臨床研究

510010 廣州 廣州軍區廣州總醫院肝臟移植中心(汪邵平、鄭于劍、陳建雄、蒲淼水、霍楓)