冠狀動脈內小劑量尿激酶溶栓聯合支架植入對急性ST段抬高型心肌梗死患者心肌灌注及短期預后的影響

趙蓓，劉利峰，劉瑛琪，彭佑華，劉莉，趙京濤，王守力

冠狀動脈內小劑量尿激酶溶栓聯合支架植入對急性ST段抬高型心肌梗死患者心肌灌注及短期預后的影響

趙蓓，劉利峰，劉瑛琪，彭佑華，劉莉，趙京濤，王守力

目的探討急診經皮冠狀動脈介入術(PCI)中冠狀動脈內小劑量尿激酶溶栓聯合支架植入對急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者心肌灌注及短期預后的影響。方法選擇2011年10月－2013年6月在解放軍306醫院因急性STEMI接受急診PCI手術治療且符合入組標準的患者共183例，隨機分為尿激酶組(n=91)和對照組(n=92)。尿激酶組除常規介入治療外，在支架植入術前經抽吸導管單次或繼之在PCI術中反復多次給予5～10萬U尿激酶，對照組不給予尿激酶。主要觀察指標包括兩組患者在PCI術后即刻的TIMI血流分級、校正TIMI幀數，心電圖ST段回落，以及PCI術后7、30d左室功能情況。記錄30d隨訪的主要不良心血管事件(MACEs，包括死亡、心絞痛、靶血管再次血運重建、心衰、腦卒中)。結果尿激酶組患者在PCI術后即刻的TIMI Ⅲ級血流及校正TIMI幀數明顯優于對照組(83vs71，P=0.034；21.2±10.7vs29.6±15.3，P=0.012)，術后90min ST段回落>70%患者百分比明顯高于對照組(93.4%vs82.6%，P=0.025)。術后7d隨訪時心臟超聲左室射血分數(LVEF)改善不明顯(53.5%±9.4%vs51.6%±8.7%，P=0.158)，30d時心臟超聲顯示，尿激酶組LVEF明顯優于對照組(56.3%±9.8%vs53.5%±8.1%，P=0.036)。30d時尿激酶組MACEs發生率明顯低于對照組(4.4%vs13.0%，P=0.038)。結論急診PCI術中于支架植入前單次或反復多次冠脈內給予小劑量尿激酶可有效增加心肌再灌注及左室功能，改善急性心肌梗死患者的短期預后，且安全性較好。

心肌梗死；血管成形術，氣囊，冠狀動脈；尿激酶型纖溶酶原激活物；血栓溶解療法

目前，經皮冠狀動脈介入術(percutaneous coronary intervention，PCI)已成為急性ST段抬高型心肌梗死(ST-elevated myocardial infarction，STEMI)的主要治療手段[1-4]，但心外膜血管的開通并不意味著心肌灌注能徹底恢復，研究發現再灌注損傷以及微栓塞是影響缺血組織恢復灌注的主要因素[5]。急性心肌梗死患者的罪犯血管狹窄部位常有較嚴重的血栓負荷，血栓抽吸并不能清除所有血栓，介入操作尤其是球囊擴張及支架植入可導致局部形成微血栓，當前向血流恢復時，這些微血栓向前移動造成遠端微血管栓塞，可進一步加重組織缺血損傷，造成慢血流，影響手術效果及患者預后，已成為臨床上困擾心臟介入醫生的重要問題[6]，目前國內外已經開展了大量的相關研究[7-8]。本研究在PCI術中通過抽吸導管，在冠脈血栓內單次或多次反復給予小劑量尿激酶，觀察其對PCI術后心肌灌注及短期預后的改善情況。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2011年10月－2013年6月在解放軍306醫院因急性STEMI住院并接受急診PCI手術治療且術中出現慢血流的患者288例，最終納入183例。納入標準：①年齡18～74歲；②首次接受冠狀動脈介入治療；③持續性胸痛(缺血性胸痛發作<12h，或≥12h但仍有缺血性胸痛)；④心電圖顯示相鄰≥2個導聯ST段抬高>1mV或新出現左束支傳導阻滯伴心肌酶學證據；⑤冠脈造影顯示罪犯血管TIMI血流分級為0或1級。排除標準：①伴心源性休克、急性肺水腫者等血流動力學不穩定的患者；②有嚴重出血傾向，近期有活動性出血；③嚴重血小板減少；④嚴重肝腎功能不全患者；⑤既往腦卒中史。無復流現象定義為：在球囊擴張或支架置入后，無撕裂或夾層的前提下，出現TIMI血流<3級者。本研究通過解放軍306醫院倫理委員會批準，所有納入患者均簽署知情同意書。研究遵循赫爾辛基宣言2007版[9]。患者具體入選流程見圖1。

圖1 入選患者流程圖Fig.1 Flow chart of enrolled patients

1.2 方法

1.2.1 研究分組及給藥方法 患者由電腦隨機號碼分成兩組：尿激酶組(n=91)，對照組(n=92)。所有患者的PCI均在解放軍306醫院心血管內科導管室進行，采用標準技術經股動脈或橈動脈穿刺徑路，行冠狀動脈造影及PCI治療。術前嚼服300mg阿司匹林、600mg氯吡格雷，穿刺成功后經鞘管內注入肝素5000U，硝酸甘油注射液100μg，PCI術前加注肝素3000～4000U，術中每延長1h即向鞘管內追加肝素1000U。以Judkins法行冠狀動脈造影，常規多體位投照，明確冠狀動脈病變支數和梗死相關血管(IRA)。所有患者冠狀動脈造影圖像使用25幀/s記錄，PCI操作方法按照標準PCI術實施，導引導管、導絲、球囊的選擇根據冠狀動脈解剖確定，支架直徑按照靶血管正常節段直徑1:1，支架長度按照病變血管長度選擇。尿激酶組于發現血管血栓負荷重、出現無復流現象(TIMI血流分級<2級)后，即刻將血栓抽吸導管放入血栓內部單次或反復多次給予小劑量尿激酶，即后伴或不伴單次或反復多次血栓抽吸，根據造影TIMI血流情況決定尿激酶用量，每次(5～10)萬U，總量不超過50萬U。術后口服阿司匹林300mg/d(4周后改為100mg/d)和氯吡格75mg/d(≥12個月)，皮下注射低分子肝素1周。

1.2.2 心肌灌注評價 PCI術后即刻進行心肌灌注評價，采用的主要指標包括：①TIMI血流分級。0級：不存在任何超過閉塞處前向血流；l級：存在微弱的超過閉塞處前向血流，但不能完全充盈遠端血管床；2級：延遲或緩慢前向血流，能完全充盈遠端血管床；3級：正常前向血流，完全充盈遠端血管床。②校正TIMI幀數。記錄第一幀和最末幀之間的幀數。造影劑完全進入血管的第一幀定義為首幀，造影劑開始進入靶血管末端分支(界標)的第一幀為末幀。前降支的平均幀數比左回旋支、右冠狀動脈更長，將左前降支的幀數除以1.7，即為校正的TIMI幀數計數(corrected TIMI frame count，CTFC)。③術后90min ST段回落程度>70%。

1.2.3 觀察指標 所有入選患者均在門診進行30d隨訪，隨訪內容包括血常規、肝功能、腎功能、血脂等化驗指標，檢查包括心臟超聲、心電圖等。30d隨訪期間記錄各種主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACEs)，包括心肌梗死、死亡、心絞痛、再次血運重建等。

1.3 統計學處理 采用SPSS 17.0軟件進行數據分析。計量資料若符合正態分布，以表示，兩組之間比較采用t檢驗；不符合正態分布的數據采用中位數表示，兩組之間比較采用秩和檢驗；計數資料用絕對數和百分率表示，兩組之間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

表1 兩組一般臨床基線資料比較Tab.1 Comparison of clinical features between the two groups

表2 兩組冠狀動脈造影及介入治療基線資料比較Tab.2 Baseline data in coronary angiography and interventional therapy

2 結 果

2.1 患者基線資料 根據納入排除標準，共納入183例患者，其中尿激酶組91例，對照組92例。兩組患者臨床基線資料比較見表1，造影及介入基線數據見表2，其中尿激酶組患者梗死罪犯血管共植入支架146枚，對照組共植入148枚，均為藥物洗脫支架。兩組各基線指標比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

2.2 兩組治療效果比較 術后即刻TIMI血流比較發現，尿激酶組TIMI Ⅲ級血流患者倒數明顯高于對照組，而校正的TIMI幀數則明顯低于對照組(21.2±10.7vs29.6±15.3，P=0.000)，術后90min ST段回落明顯優于對照組(ST段回落>70%患者百分比，93.4%vs82.6%，P=0.025)，7d復查心臟超聲時左室射血分數(LVEF)改善不明顯(53.5%±9.4%vs51.6%±8.7%，P=0.158)，僅尿激酶組左室舒張末容積明顯小于對照組(98.2±25.7mlvs109.9±29.5ml，P=0.005)，但30d隨訪心臟超聲顯示尿激酶組LVEF明顯高于對照組(56.3%±9.8%vs53.5%±8.1%，P=0.036)，且尿激酶組30d MACEs發生率明顯低于對照組(4.4%vs13.0%，P=0.038)，尤其是心絞痛及心衰的發生率明顯下降(表3)。

表3 術后相關檢查及30d隨訪比較Tab.3 Comparison of echocardiographic and 30 days followup features

3 討 論

本研究采用隨機對照方法，觀察PCI術中于血栓內部單次或反復多次給予小劑量尿激酶處理對急性心肌梗死患者短期預后及心臟功能的影響。結果顯示，在PCI術中單次或反復多次給予小劑量尿激酶可明顯改善患者PCI術后的心肌灌注，包括即刻TIMI血流、校正TIMI幀數及術后90min ST段回落情況；在改善心肌灌注的基礎上，尿激酶組術后30d心臟功能也較對照組明顯改善。本組患者均成功開通罪犯血管，尿激酶組患者給予尿激酶后均能在PCI術后6～8h正常解除止血扣，無一例發生穿刺部位或其他部位血腫、明顯出血等，隨訪30d仍然無一例發生明顯出血，且尿激酶組30d隨訪的MACEs明顯少于對照組。

急性心肌梗死往往是由于不穩定斑塊破裂、血栓形成堵塞血管所致，急診PCI術可以快速開通罪犯血管、恢復前向血流[10]。然而，部分患者在PCI術后不能有效恢復心肌灌注，其中有些患者不能即刻恢復罪犯血管前向血流，表現為0－1級TIMI血流；部分患者前向血流恢復不充分，表現為TIMI血流2級；還有部分患者雖然前向血流恢復，但從核素或核磁檢查來看，心肌的微循環灌注并不能完全有效恢復，仍有一部分心肌處于休眠狀態。心肌灌注不良是急性心肌梗死PCI術后預后不良的獨立預測因素[11]。此外，研究者還認為，急性心肌梗死患者PCI術后心肌灌注不良的原因很多，但主要原因是球囊擴張及支架植入造成原位血栓碎裂，形成大量微栓子堵塞遠端微循環血管[11]。既往國外有研究顯示，PCI術后在冠脈內給予小劑量鏈激酶，可以改善心肌微循環，但在6個月的隨訪中，并未顯示出對左室結構及功能的益處[12]，但其后更大樣本的進一步研究證實，該方法可以縮小梗死面積、改善左室功能，作者認為這與減少微血管中的纖維蛋白(原)有關[13]。與該研究不同，本研究的給藥時間點是PCI術前，效果不佳時在PCI術中再反復多次給藥；其次，相對于尿激酶，鏈激酶的抗原性更強，潛在的藥物過敏風險更高[14]。筆者發現，在PCI術中單次或反復多次給予小劑量尿激酶，同樣可明顯改善患者心肌灌注，30d隨訪期間未發現明顯的尿激酶相關副作用，安全性好，且不良事件發生率明顯少于對照組。本研究在PCI術前即給予冠脈內尿激酶治療的理由包括：①PCI術前給藥可能增加藥物與血栓接觸的時間，當罪犯血管血栓內有尿激酶時，隨著介入操作對血栓的破壞，藥物可隨時與血栓接觸從而起到溶栓作用，并且隨著反復多次不斷溶栓，會達到更好的溶栓效果；②當球囊擴張和支架植入后，藥物可隨大量微栓塞一起流向遠端從而繼續發揮作用；③PCI術前單次給藥效果欠佳時在術中繼續反復多次給藥，可使罪犯血管血栓遠端維持在溶栓狀態，減少微血管堵塞后血栓的繼續形成。本研究結果證實這種給藥方法對于改善PCI術后的心肌灌注效果明顯。

本研究的局限性在于僅觀察了30d的隨訪結果，且某些血液指標也未能納入具體分析，本方法對于急性心肌梗死患者的遠期療效及安全性還需要進一步長期隨訪觀察；其次，本研究沒有與PCI術后立即冠脈內給予尿激酶進行對比，兩種給藥方法的優劣目前還不能得出結論。

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Effects of intracoronary low-dose urokinase injection combined with stent implantation in acute STEMI patients on myocardial perfusion and its influence on short-term prognosis

ZHAO Bei, LIU Li-feng, LIU Ying-qi, PENG You-hua, LIU Li, ZHAO Jing-tao, WANG Shou-li*
Department of Cardiology, 306 Hospital of PLA, Beijing 100101, China
*< class="emphasis_italic">Corresponding author, E-mail: wangsl.63@126.com

, E-mail: wangsl.63@126.com

ObjectiveTo investigate the effects of primary percutaneous coronary intervention (PCI) combined with intracoronary low-dose urokinase therapy on myocardial perfusion and clinical outcome in acute STEMI patients.MethodsFrom Oct. 2011 to Jun. 2013, 183 patients suffering from myocardial infarction with acute ST segment elevation, (STEMI) who had undergone emergent PCI in 306 Hospital of PLA conforming to inclusion criteria were enrolled in the present study. They were randomly assigned to urokinase group (n=91) and control group (n=92). For urokinase group, besides routine interventional treatment, patients were given single or multiple intracoronary injection of 0.05-0.1 million U urokinase immediately before primary PCI, while for control group, patients

routine interventional treatment only. The main indices determined and compared between the two groups included the immediate blood flow grading of thrombolysis in myocardial infarction (TIMI), corrected TIMI frame count, falling degree of ST segment elevation in ECG after intervention, and left ventricular function on the 7th and 30th day after intervention, and also major adverse cardiac events (MACE) on the 30th day after intervention.ResultsThe TIMI Ⅲ blood flow and corrected TIMI frame count were obviously better in urokinase group than in control group (83vs71,P=0.034; 21.2±10.7vs29.6±15.3,P=0.012) immediately after PCI, ant the falling degree >70% of ST segment elevation at 90min after intervention was significantly more marked in urokinase group than that in control group (93.4%vs82.6%,P=0.025). When compared with urokinase group to control group, although no significant difference was found in left ventricular ejection fraction (LVEF) on the 7th day of follow-up (53.5±9.4vs51.6±8.7,P=0.158), the cardiac ultrasound revealed a better outcome of LVEF (56.3±9.8vs53.5±8.1,P=0.036) and a lower MACEs (including death, angina, target vessel revascularization, heart failure andstroke, etc.)(4.4%vs13.0%,P=0.038) on the 30th day of follow-up.ConclusionEmergency PCI combined with single or multiple intracoronary injection of low-dose urokinase before stent implantation may efficiently improve the myocardial perfusion and left ventricular function, and improve the short-term prognosis of acute myocardial infarction patients with due safety.

myocardial infarction; angioplasty, balloon, coronary; urokinase-type plasminogen activator; thrombolytic therapy

R542.22

A

0577-7402(2015)08-0661-05

10.11855/j.issn.0577-7402.2015.08.12

2014-11-20；

2015-03-26)

(責任編輯：張小利)

趙蓓，醫學博士，主治醫師。主要從事冠心病病理機制及超聲影像學診斷方面的研究

100101 北京 解放軍306醫院心內科(趙蓓、劉利峰、劉瑛琪、彭佑華、劉莉、趙京濤、王守力)

王守力，E-mail：wangsl.63@126.com