27例黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤的病理研究①

呂淑慧，徐志剛，王彩霞， 聶美楠，刁為英，郭夢(mèng)凡，王桂梅

(佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院病理科，黑龍江 佳木斯 154003)

27例黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤的病理研究①

呂淑慧，徐志剛，王彩霞， 聶美楠，刁為英，郭夢(mèng)凡，王桂梅

(佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院病理科，黑龍江 佳木斯 154003)

目的：觀察并探討?zhàn)つは嚓P(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤(簡(jiǎn)稱(chēng)MALT淋巴瘤)的組織學(xué)形態(tài)、免疫表型特征、鑒別診斷。方法： 對(duì)27例發(fā)生在不同器官的MALT淋巴瘤進(jìn)行光鏡觀察，免疫組織化學(xué)染色。結(jié)果：27例就診時(shí)均精神狀況良好，以發(fā)現(xiàn)器官占位或消化、呼吸系統(tǒng)不適為由就診。MALT淋巴瘤呈彌漫的淋巴組織增生改變，常常出現(xiàn)彌漫的或模糊結(jié)節(jié)的生長(zhǎng)方式，細(xì)胞的形態(tài)以中心細(xì)胞樣細(xì)胞、單核細(xì)胞樣細(xì)胞、小淋巴細(xì)胞樣細(xì)胞為主，可以伴有漿樣細(xì)胞和/或漿細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞增殖指數(shù)范圍5%～40%。19例濾泡樹(shù)突細(xì)胞(FDC)網(wǎng)以萎縮變小為主，8例FDC網(wǎng)不同程度增生。結(jié)論：MALT淋巴瘤屬于低度惡性淋巴瘤，腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)方式獨(dú)特，細(xì)胞形態(tài)多以生發(fā)中心細(xì)胞樣細(xì)胞為主。需要與濾泡性淋巴瘤、小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤，淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤相鑒別，臨床預(yù)后好。

黏膜相關(guān)淋巴組織邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤；單核細(xì)胞樣B細(xì)胞

黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤(簡(jiǎn)稱(chēng)MALT淋巴瘤)發(fā)生率位居非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤(B-NHL)的第二位，屬于低度惡性淋巴瘤。它與淋巴結(jié)邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤(NMZL)和脾邊緣區(qū)淋巴瘤(SMZL)在形態(tài)、免疫表型和遺傳特征上有相同之處。MALT淋巴瘤除多見(jiàn)于胃腸道、涎腺、甲狀腺外和眼附屬器，還見(jiàn)于乳腺、腎臟、肺、腦、皮膚、膀胱、生殖器、胸腺、口腔等部位。我們收集27例MALT淋巴瘤，對(duì)其病理形態(tài)、診斷與鑒別診斷、免疫表型特征及臨床情況進(jìn)行了探討。

1 材料與方法

1.1 病例的選擇

收集佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)院2005-01～2012-05活檢中診斷為黏膜相關(guān)淋巴組織邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤27例，為本組研究的對(duì)象。其中胃11例、甲狀腺6例、眼附屬器4例、腮腺4例、子宮體1例，肺支氣管1例。

1.2 試劑與方法

①所有病例經(jīng)福爾馬林固定，切片后做蘇木素-伊紅(HE)染色。②免疫組化染色：主要采用EliVision法，所用一抗有：CK，CD20，PAX-5，CD3， CD5，，CD21，CD23，CyclinD1，Ki-67，Bcl-2，Bcl-6，CD10，Mum-1，CD45，κ，λ等。這些抗體均購(gòu)自邁新生物技術(shù)有限公司。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

患者男(12例)與女(15例)比例為4∶5，女性稍占優(yōu)勢(shì)。平均年齡56歲(42～73歲)。胃11例患者均因胃部不適，胃鏡發(fā)現(xiàn)胃潰瘍、胃內(nèi)腫塊就診。甲狀腺6例患者以甲狀腺占位或頸部腫物就診。眼附屬器4例以眼眶占位、結(jié)膜腫物就診，其中1例伴有臨床干燥綜合征。腮腺4例患者以頸部、耳后腫物就診。子宮體1例以子宮占位就診。肺支氣管1例以肺占位支氣管鏡活檢就診。

2.2 大體及鏡下組織學(xué)特點(diǎn)

胃11例中8例潰瘍(直徑1.5～2.5cm),3例黏膜隆起伴糜爛(直徑1.0～1.5cm)。鏡下：黏膜、黏膜固有層、部分肌層見(jiàn)大量顯著增生的淋巴組織，易見(jiàn)淋巴濾泡，黏膜腺體明顯減少甚至消失，殘留腺體見(jiàn)淋巴上皮病變。甲狀腺6例、眼附屬器4例、腮腺4例鏡下均見(jiàn)彌漫成片的或呈模糊結(jié)節(jié)的淋巴組織取代原有腺體(腫物直徑1.5～6.0cm)，殘留腺體見(jiàn)淋巴上皮病變。甲狀腺有淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎、橋本甲狀腺炎的過(guò)渡。腮腺及眼附屬器有良性淋巴上皮病變的過(guò)渡。甲狀腺1例和腮腺1例伴漿細(xì)胞分化。子宮體肌壁內(nèi)彌漫異型淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，形成腫塊(直徑4.5cm)。肺支氣管1例為氣管鏡活檢標(biāo)本，鏡下見(jiàn)彌漫一致的小淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。

27例不同器官、組織發(fā)生的MALT淋巴瘤在腫瘤與正常黏膜交界都能查見(jiàn)或借助CK顯示淋巴上皮內(nèi)病變。腫瘤細(xì)胞主要呈3種生長(zhǎng)方式：彌漫型(16/27)、模糊結(jié)節(jié)型(7/27)、濾泡旁型(4/27))。 彌漫型腫瘤細(xì)胞彌漫生長(zhǎng)，形態(tài)較一致，以小細(xì)胞樣細(xì)胞為主，可混有少量的中心細(xì)胞樣細(xì)胞或/和漿細(xì)胞，雖然HE顯示腫瘤細(xì)胞彌漫生長(zhǎng)，但CD21和CD23染色后仍可顯示殘存縮小的生發(fā)中心。模糊結(jié)節(jié)型腫瘤細(xì)胞呈結(jié)節(jié)樣方式生長(zhǎng)，結(jié)節(jié)的中央可見(jiàn)殘存的不同程度萎縮變小的生發(fā)中心，套區(qū)消失。腫瘤細(xì)胞以中心細(xì)胞樣細(xì)胞為主(圖1)，細(xì)胞略大些、不規(guī)則，可以看到小核仁。濾泡旁型腫瘤細(xì)胞在濾泡間區(qū)和副皮質(zhì)區(qū)彌漫一致地生長(zhǎng)，套區(qū)可以存留。腫瘤細(xì)胞以單核細(xì)胞樣細(xì)胞為主，細(xì)胞中等大小，胞漿豐富、淡染。雖然根據(jù)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)方式分為3型，但所有病例腫瘤細(xì)胞中都能見(jiàn)到轉(zhuǎn)化的大細(xì)胞，尤其在胃MALT這樣的大細(xì)胞更趨于呈小片或大片分布。很多病例能見(jiàn)到漿樣細(xì)胞或漿細(xì)胞。1例甲狀腺和1例腮腺的腫瘤細(xì)胞主要由漿樣細(xì)胞和漿細(xì)胞構(gòu)成。

圖1 腫瘤細(xì)胞以中心細(xì)胞樣細(xì)胞為主，細(xì)胞小至中等大小、不規(guī)則，可以看到小核仁。×400倍，HE

2.3 免疫表型特征

CK顯示殘留腺體的淋巴上皮內(nèi)病變。所有病例的腫瘤細(xì)胞CD20+/Pax-5 +，CD45+，CD3-，CD5-，Bcl-2+，CD10/Bcl-6-，CyclinD1-。18/27例的Mum-1+。3例行κ與λ染色，3例κ與λ之比低于5∶1,提示腫瘤中的漿細(xì)胞呈多克隆增生。CD21和CD23均能很好的顯示生發(fā)中心濾泡樹(shù)突細(xì)胞(FDC)，通過(guò)染色勾勒出FDC網(wǎng)的形態(tài)。19例的FDC網(wǎng)以縮小為主，F(xiàn)DC網(wǎng)外形尚圓整，分布均勻。8例的FDC網(wǎng)不同程度增生，呈不規(guī)則狀和或破網(wǎng)狀增生 ，結(jié)合Bcl-6和CD10的染色顯示生發(fā)中心細(xì)胞少而稀疏，其間浸潤(rùn)了腫瘤細(xì)胞，提示腫瘤性邊緣帶細(xì)胞植入了生發(fā)中心(圖2)。Ki-67示腫瘤細(xì)胞增殖指數(shù)范圍5%～40%。

圖2 FDC網(wǎng)呈不規(guī)則狀和或破網(wǎng)狀增生 ，結(jié)合Bcl-6的染色顯示生發(fā)中×400倍，HE

3 討論

黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤(簡(jiǎn)稱(chēng)MALT淋巴瘤)在各年齡人群均有發(fā)生，涉及人體多個(gè)系統(tǒng)及器官(胃腸道、涎腺、眼附屬器、甲狀腺外，還見(jiàn)于肺、乳腺、腎臟、腦、膀胱、生殖器、胸腺、皮膚、口腔等部位，臨床發(fā)病隱匿，缺少典型臨床特征，確診及治療情況復(fù)雜，經(jīng)常與其他高度惡性腫瘤難鑒別，以上原因常可導(dǎo)致臨床過(guò)度治療或延誤治療。探討MALT淋巴瘤的病理形態(tài)和免疫表型，明確病理診斷對(duì)于臨床治療方法的選擇至關(guān)重要。

MALT淋巴瘤病因?qū)W比較明確，微生物感染(主要是胃幽門(mén)螺旋桿菌)、慢性炎癥及自身免疫性疾病等長(zhǎng)期誘導(dǎo)而成[1]。本組收入27個(gè)病例臨床特點(diǎn)與病因?qū)W均相符合，如萎縮性胃炎、胃潰瘍，甲狀腺淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎、橋本甲狀腺炎，眼、口干燥綜合癥和慢性炎癥等。患者就診前一般有長(zhǎng)期緩慢的或難自覺(jué)的發(fā)病史，或偶于體檢發(fā)現(xiàn)有占位而就診。從它的病因?qū)W不難理解MALT淋巴瘤的生物學(xué)特征：屬于低度惡性淋巴瘤。它與濾泡性淋巴瘤、小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤等通稱(chēng)為小B細(xì)胞淋巴瘤，他們的共同特征是低度惡性，但隨著腫瘤進(jìn)展可以發(fā)生向彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的轉(zhuǎn)化。與濾泡性淋巴瘤、小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤不同的是MALT淋巴瘤尚無(wú)特異性免疫組化標(biāo)記物，所以對(duì)它的形態(tài)學(xué)的認(rèn)識(shí)和把握尤為重要。

MALT淋巴瘤來(lái)源于不同分化階段的邊緣帶B細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞形態(tài)有中心細(xì)胞樣細(xì)胞、單核細(xì)胞樣細(xì)胞、小淋巴細(xì)胞樣細(xì)胞、轉(zhuǎn)化的大細(xì)胞以及漿樣細(xì)胞/漿細(xì)胞，這些細(xì)胞以不同的比例成分出現(xiàn)[2]。我們通過(guò)觀察27例MALT淋巴瘤，總結(jié)它的生長(zhǎng)方式主要有3種：彌漫型(16/27)、模糊結(jié)節(jié)型(7/27)、濾泡旁型(4/27)。以彌漫型和模糊結(jié)節(jié)型更多見(jiàn)(23/27)。彌漫型腫瘤細(xì)胞彌漫生長(zhǎng)，形態(tài)較一致，以小細(xì)胞樣細(xì)胞為主，可混有少量的中心細(xì)胞樣細(xì)胞或/和漿細(xì)胞；雖然HE顯示腫瘤細(xì)胞彌漫成片，但CD21、CD23、CD10和Bcl-6染色后仍可顯示殘存縮小的生發(fā)中心；彌漫型在胃、子宮體及肺多見(jiàn)。模糊結(jié)節(jié)型腫瘤細(xì)胞呈結(jié)節(jié)樣方式生長(zhǎng)，結(jié)節(jié)的中央可見(jiàn)殘存的不同程度萎縮變小的生發(fā)中心，套區(qū)消失；腫瘤細(xì)胞以中心細(xì)胞樣細(xì)胞為主，細(xì)胞略大些、不規(guī)則，可以看到小核仁；模糊結(jié)節(jié)型在眼附屬器、甲狀腺多見(jiàn)。濾泡旁型腫瘤細(xì)胞在濾泡間區(qū)和副皮質(zhì)區(qū)彌漫一致地生長(zhǎng)，套區(qū)可以存留；濾泡旁型腫瘤細(xì)胞 Bcl-2+與反應(yīng)性增生的單核樣B細(xì)胞Bcl-2-可以鑒別。

淋巴瘤診斷的難點(diǎn)之一是淋巴組織的結(jié)構(gòu)在形態(tài)學(xué)上不易辨認(rèn),而免疫組織化學(xué)分析有助于辨清淋巴組織結(jié)構(gòu)。即通過(guò)免疫組織化學(xué)染色顯示淋巴造血組織的結(jié)構(gòu), 包括腫瘤性和(或)非腫瘤性淋巴細(xì)胞、輔助性非淋巴細(xì)胞及血管、淋巴竇、網(wǎng)狀纖維的數(shù)量和分布模式[3]。MALT淋巴瘤在腺器官一般都能觀察到淋巴上皮內(nèi)病變，即腫瘤細(xì)胞侵蝕腺體使其減少甚至消失，借助CK免疫染色可以更好的確認(rèn)這種獨(dú)特的形態(tài)特征。腫瘤細(xì)胞一般為：CD20/Pax-5+,CD45+， Bcl-2+；CD5-, CD23-,CD10/Bcl-6-, CyclinD1-； 18/27例的Mum-1+。CD21和CD23均能很好的顯示生發(fā)中心濾泡樹(shù)突細(xì)胞(FDC)，通過(guò)染色勾勒出FDC網(wǎng)的形態(tài)。19例的FDC網(wǎng)以縮小為主，F(xiàn)DC網(wǎng)外形尚圓整，分布均勻。8例的FDC網(wǎng)不同程度增生，呈不規(guī)則狀和或破網(wǎng)狀增生，結(jié)合Bcl-6和CD10的染色顯示生發(fā)中心細(xì)胞少而稀疏，其間浸潤(rùn)了腫瘤細(xì)胞，提示腫瘤性邊緣帶細(xì)胞植入了生發(fā)中心。Ki-67示腫瘤細(xì)胞增殖指數(shù)范圍5%～40%，其中2例胃出現(xiàn)大片的轉(zhuǎn)化的大細(xì)胞，Ki-67示腫瘤細(xì)胞增殖指數(shù)40%提示伴有彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的轉(zhuǎn)化。

雖然MALT淋巴瘤尚無(wú)特異性免疫組化標(biāo)記，但使用免疫組化法排除其它小B細(xì)胞淋巴瘤(主要包括濾泡性淋巴瘤，小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤，套細(xì)胞淋巴瘤等)，確認(rèn)淋巴上皮內(nèi)病變，腫瘤細(xì)胞濾泡植入等特點(diǎn)，依據(jù)獨(dú)特的形態(tài)學(xué)特征：彌漫型、模糊結(jié)節(jié)型、濾泡旁型，可明確診斷。MALT淋巴瘤一般臨床分期Ⅰ～Ⅱ期，胃MALT淋巴瘤采用抗炎、抗幽門(mén)螺旋桿菌治療有效，病灶較大的只需手術(shù)切除治療，臨床預(yù)后好[4]。沒(méi)伴有大B細(xì)胞淋巴瘤的轉(zhuǎn)化者不需要術(shù)后化療。病理診斷對(duì)判定臨床分期，選擇治療方案非常關(guān)鍵，避免多度治療有利于提高患者生活質(zhì)量。

[1]Campo E, Miquel R, Krenacs L,et al. Primary Nodal Marginal Zone Lymphomas of Splenic and MALT type[J]. Am J Pathol, 2009, 23: 59-68

[2]Nathwani BN, Anderson JR, Amitage JO, et al. Marginal zone B-cell lymphoma: a clinical comparison of nodal and mucosa associated lymphoid tissue types. Non-Hodgkin's lymphoma Classification Project[J]. J Clin Oncol, 2009, 17:2486-2492

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佳木斯大學(xué)科學(xué)技術(shù)面上項(xiàng)目，編號(hào)：S2011-066。

呂淑慧(1977～)女，黑龍江佳木斯人，碩士研究生，主治醫(yī)師。

R733.4

B

1008-0104(2015)01-0069-03

2014-11-08)