冠心病患者血漿纖維蛋白原、脂蛋白（a）、超敏C反應蛋白的分析研究

徐 丹，羅素新

（1．重慶醫科大學附屬第一醫院第一分院，重慶市 400015；2．重慶醫科大學附屬第一醫院心血管內科，重慶市 400015）

冠心病患者血漿纖維蛋白原、脂蛋白（a）、超敏C反應蛋白的分析研究

徐 丹1，羅素新2

（1．重慶醫科大學附屬第一醫院第一分院，重慶市 400015；2．重慶醫科大學附屬第一醫院心血管內科，重慶市 400015）

目的 探討血漿纖維蛋白原（fibrinogen，Fg）、脂蛋白（a）（lipoprotein（a），Lp（a））、超敏C反應蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）水平與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（coronary heart disease，CHD）類型及冠狀動脈病變程度的關系。方法 將經冠狀動脈造影的206例研究對象分組比較各CHD類型及冠脈病變程度組與對照組及組間血漿Fg、Lp（a）、hs-CRP水平差異。結果 Fg、Lp（a）、hs-CRP水平與CHD類型及冠脈病變程度相關。

冠心病；纖維蛋白原；脂蛋白（a）；超敏C反應蛋白

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象選擇2012年1月～6月就診于重慶醫科大學心內科可疑冠心病且均行冠狀動脈造影術患者206例。冠狀動脈造影用Judklins法，使用計算機輔助定量評價冠狀動脈病變。

所有入選患者采血前均未使用任何抗凝藥物，并經相關檢查及結合臨床排除以下情況：（1）合并其他心臟疾病；（2）肝腎功能不全；（3）合并感染、腫瘤、免疫系統疾病；（4）合并周圍血管疾病；（5）合并凝血功能異常性疾病。

其中經冠狀動脈動脈造影排除冠心病的病例為對照組，共54例，男29例，女25例。

經冠狀動脈造影支持冠心病診斷（按冠狀動脈內徑狹窄程度分，冠狀動脈主要血管有≥50%或第一級分支有≥75%狹窄可診斷為冠心病）病例共152例，男103例，女49例。

1.1.1 根據中華醫學會心血管病分會診斷標準冠心病分為：

按冠心病分型標準分為穩定性心絞痛（SA）32例（男16例，女16例），不穩定性心絞痛（UA）73例（男53例，女20例），急性心肌梗塞（AMI）47例（男34例，女13例）。

1.1.2 按冠狀動脈造影病變支數分為單支病變組、雙支病變組、多支病變組。

單支病變組36例（男18例，女18例），雙支病變組33例（男23例，女10例），多支病變組82例（男62例，女20例）。

1.2 分組

1.2.1 CHD組：共152例。

按冠心病分型包括SA組、UA組、AMI組。

①SA組：共32例（49～85歲）男16例，女16例。

②UA組：共73例（39～85歲），男53例，|女20例。

③AMI組：共47例（26～84歲），男34例，女17例。

按冠狀動脈造影病變支數分為單支病變組、雙支病變組、多支病變組。

①單支病變組：共36例（49～82歲），男18例，女18例。

②雙支病變組：共33例（39～85歲），男23例，女10例。

③多支病變組82例（26～84歲），男62例，女20例。

1.2.2 對照組：共54例（39～81歲），男29例，女25例。

1.3 研究方法

1.3.1 Fg的測定

方法：凝固法

儀器：日本Sysmex公司CA7000

試劑：原裝配套試劑

標本采集與處理：考慮有急性冠脈綜合癥于入院當時，其余組于空腹12小后清晨采取靜脈血2 mL，應用枸櫞酸鈉抗凝管，分離血漿，當日完成指標測定。

實驗操作：嚴格按照試劑盒操作步驟進行。

參考值：1.50～3.50 g/L

1.3.2 Lp（a）、hs-CRP的測定

方法：L p（a）采用膠乳增強免疫濁度法（ITA）；hs-CRP采用膠乳增強免疫透射比濁試驗。

儀器：日立7600全自動生化分析儀

試劑：羅氏試劑

標本采集與處理：采用空腹12小時后清晨空腹外周靜脈血5 mL分離血清，當日完成各項指標檢查。

實驗操作：嚴格按照試劑盒操作步驟進行。

參考值：Lp（a）：0～300 mg/L，hs-CRP：0.00～3.00 mg/L。

1.4 統計學處理

應用SPSS （Statistical package for social science 社會科學統計軟件包）13.0進行數據處理，計量資料滿足正態分布以均數±標準差表示，分類變量用百分率表示，兩樣本均數比較用獨立樣本t檢驗，組間比較采用單因素方差分析，以P＜0.05為具有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般情況比較

從一般情況看，各組年齡構成比差異無統計學意義；CHD組與對照組性別構成比差異無統計學意義。但隨著病變的加重及冠狀動脈造影病變支數的增加，合男性比率、合并糖尿病比率、吸煙比率均升高，有統計學差異，與已知的冠心病的危險因素相符。

2.2 Fg、Lp（a）、hs-CRP比較

2.2.1 冠心病組與對照組Fg、Lp（a）、hs-CRP比較

與對照組相比，CHD組Fg、 Lp（a）升高，有統計學差異P＜0.05。見表1。

表1 冠心病組與對照組Fg，Lp（a），hs-CRP比較（±s）

表1 冠心病組與對照組Fg，Lp（a），hs-CRP比較（±s）

P值：a＜0.01 b＜0.05

Fg（g/L）Lp（a）（mg/L）hs-CRP（mg/L）對照組2.78±0.64306.04±228.823.90±6.29冠心病3.10±0.82a438.25±512.34b5.54±7.13

2.2.2 SA、UA、AMI組與對照組Fg、Lp（a）、hs-CRP比較

與對照組相比，AMI組Fg、Lp（a）、hs-CRP升高，有統計學差異P＜0.05。

與SA組相比，AMI組Lp（a）、hs-CRP升高，有統計學差異P＜0.05。

與UA組相比，AMI組hs-CRP升高，有統計學差異P＜0.05。見表2。

表2 SA、UA、AMI組與對照組Fg、Lp（a）、hs-CRP比較（±s）

表2 SA、UA、AMI組與對照組Fg、Lp（a）、hs-CRP比較（±s）

與對照組比：P值：a＜0.01，b＜0.05與SA比：P值：c＜0.05，d＜0.01與UA比：P值：e＜0.01

Fg（g/L）Lp（a）（mg/L）hs-CRP（mg/L）對照組2.78±0.64306.04±228.823.90±6.29 SA3.60±O.75302.62±250.873.23±5.99 UA3.10±0.79418.35±506.724.37±6.48 AMI3.30±0.92b534.02±592.54bc9.24±8.01ade

2.2.3 單支病變組、雙支病變組、多支病變組與對照組Fg、Lp（a）、hs-CRP比較

與對照組相比，多支病變組Fg、 Lp（a）、hs-CRP升高，有統計學差異P＜0.05。見表3。

表3 單支病變組、雙支病變組、多支病變組與對照組Fg、Lp（a）、hs-CRP比較（±s）

表3 單支病變組、雙支病變組、多支病變組與對照組Fg、Lp（a）、hs-CRP比較（±s）

與對照組比：P值：a＜0.01 b＜0.05

Fg（g/L）Lp（a）（mg/L）hs-CRP（mg/L）對照組2.78±0.64306.04±228.823.90±6.29單支病變2.99±0.75388.91±333.193.92±6.30雙支病變2.97±0.90306.74±271.234.94±7.55多支病變3.20±0.81a514.61±632.13b6.55±7.24b

3 討 論

3.1 Fg

Fg通過激活PAI-1，影響血管內皮功能，抑制一氧化氮等舒血管物質的生成[1]；經凝血酶或酰基轉移酶的作用，增加脂蛋白沉積[2]，參與動脈粥樣硬化的形成與進展。它在AMI中與體內的免疫活動和炎癥反應有關[3]。Meade[4]等對Northwickd地區和Tybjaerg[5]等對哥本哈根兩個大樣本心血管病調查均顯示，Fg每增加0.6g/L，中年人5年內心血管病風險增加84%。同時也有學者[6]指出，Fg每增加1g/L，AMI危險性增高45%。與本文中Fg在CHD組、AMI組、多支病變組中高于非冠心病組一致，表明Fg與CHD的發生發展及血栓形成密切相關。因此，檢測Fg有助于盡早發現冠心病，提示冠脈病變的程度，并可作為AMI的檢測指標之一。

3.2 Lp（a）

Lp（a）是由apoB-100與apo（a）組成。apo（a）部分致一氧化氮生物利用度減少[7]，Lp（a）通過置換斑塊表面的巨嗜細胞，減少潛在的轉化生長因子的活性[8]，導致動脈粥樣硬化啟動作用并導致其進展；Lp（a）通過上皮細胞粘附分子的表達誘導促進炎癥過程[9]；抑制對纖溶酶原連接和激活作用，損傷纖溶活性，增加血栓形成風險；促進血管平滑肌增生和平滑肌細胞向上皮細胞移行，抑制生長因子的轉化活動[10-11]。

在本研究中可以看到，CHD和AMI、多支病變患者的Lp（a）水平高于非冠心病患者，與高Lp（a）是CHD和AMI獨立的預測因素說法一致[9,12,13]。AMI患者Lp（a）水平高于SA患者，提示高水平的Lp（a）有更大的組織損傷。Motta[14]等人研究也證明在CHD患者中定期檢測Lp（a）水平可預測更嚴重的心血管事件。哥本哈根心臟中心發現用末梢血Lp（a）水平預測了心肌梗塞發病風險增加了3-4倍[15]。因此，檢測Lp（a）水平對CHD早期發現和及早發現CHD患者發生急性冠脈事件風險有重要的意義。

3.3 hs-CRP

hs-CRP在早期動脈粥樣硬化病變內就可以發現，其與膜攻擊復合物共同存在。它具有調節單核細胞的聚集作用，刺激生成組織因子，啟動凝血過程。hs-CRP還能激活補體，使脂質通過浸潤、聚集沉積于血管壁，造成對血管的損傷，從而導致動脈粥樣硬化[16]。同時，hs-CRP通過與脂蛋白結合，導致大量終末復合物產生，損傷血管內皮，誘導內皮細胞產生粘附因子，進一步導致內皮功能受損，促進動脈硬化的進展[17]。

王茸、肖春潔[18]等對60例CHD患者進行研究發現，AMI患者血清hs-CRP水平明顯高于SA患者。與本研究的結論一致，表明hs-CRP有促進動脈硬化發生、發展和演變的作用，在因急性炎癥導致的斑塊不穩定，進而引發急性冠脈事件中起到了重要的作用。在本研究中，可以看到在與對照組比較，hs-CRP的升高和AMI發生有關。據美國內科健康研究（PHS）報道，未來發生AMI的危險性增加了3倍的人群是hs-CRP位于最高四分位數的患者。與此類似的報道還有歐洲MONICA的Augsburg研究，研究發現：高hs-CRP的人群未來患冠脈疾病的風險是正常人的2.6倍[19]。本研究中也提示冠脈病變重的冠心病患者hs-CRP明顯升高。因此，可以認為，hs-CRP是CHD患者心血管事件和死亡的預測指標。

4 結論

Fg在CHD的發病機制中占有重要地位，是CHD的危險因素之一，并對CHD的發生、發展有一定的預測價值。

Lp（a）的升高可能是CHD、AMI獨立的預測因子，可通過降低Lp（a）來減少主要冠脈事件。

hs-CRP與AMI及冠脈病變程度相關，可認為hs-CRP是CHD患者未來心血管事件的預測指標。

聯合Fg、Lp（a）、hs-CRP的測定，有助于早期發現冠心病患者，預測冠脈病變程度，并對有發生急性心肌梗塞風險的人群有一定的預測價值。

[1] 呂波,趙斌,邢永前.纖維蛋白原與缺氧性腦血管疾病的關系[J].廣東醫學院學報,2003,(5):500-501.

[2] Nomura H,Naito M,Iguchi A,et al.Fibrinogel induces the migration of sm-ooth muscle cell from rabbit aortic explants[J].Thromb Haemost,1999,82(4):1347-1352.

[3] Bruno A,Yilmaz EY.Abstracts of Literature[J]. Stroke,2000,31(7):1791-1797.

[4] Meade TW,Mellow S,Brozovic M,et al.Hae-mostatic function and ischaemic heart disease:principal results of the Nor-thwick Park Heart Study[J]. Lancet,1986,2(8506):533-537.

[5] Tybaerg-Hansen A,Agerholm-Larsen B,Humphries SE,et al.A common mutation(G-455-A)in the beatfi brinogen promoter is an independent predictor of plasma fibrinogen,but not of ischemic heart disease.A study of 9,127 individuals based on the Copenhagen City Heart Study[J].J Clin Invest,1997,99(12):3034-3039.

[6] Doggen CJ,Berina RM ,Cats VM,et al.Fibrinogen polymorphisms are not associated with the risk of myocardial infarction[J].Br J Haematol,2000,110(4):935-938.

[7] Radomski MW,Palmer RMJ,Moncada S.Eudogenous nitric oxide inhibites Human platelet adherion to vascular endothelium[J].The Lancet,1987,2(8567):1057-1058.

[8] Smith EB,Cochran S.Factors in fl uencing the accumulation in fibrous plaques of lipid derived from low density lipoprotein.Ⅱ.Preferential immobilization of lipoprotein (a)(Lp(a)) [J].Atheroscerosis,1990,84(2-3):173-181.

[9] Ichikawa T,Unoki H,Sun H,et al.Lipoprotein(a) promotes smooth muscle cell proliferation and dedifferentiation in atherosclerotic lesions of human apo(a) transgenic rabbits[J].American Journal of Pathology,2002,160(1):227-236.

[10] Kojima S,Harpel PC,Rifkin DB.Lipoprotein(a) inhibit the generation of transforming growth factor β:an endogenous inhibitor of smooth muscle cell migration[J].Journal of Cell Biology,1991,113(6):1439-1445.

[11] Lawn RM,Pearle AD,Kunz LL,et al.Feedback mechanism of focal vascular lesion formation in transgenic apolipoprotein(a) mice[J].Journal of Biological Chemist ry,1996,271(49):31367-31371.

[12] Schaefer EJ,Lamon-Fava S,Jenner JL,et al.Lipoprotein(a) levels and risk of coronary heart disease in men:the lipid research clinics coronary primary prevention trial[J].Journal of the Ammerican Medical Associati on,1994,271(13):999-1003.

[13] Rader DJ,Hoeg JM,Brewer HB.Quantitation of plasmaapolipoproteins in the primary and secondary prevention of coronary arery disease[J].Annals of Internal Medici ne,1994,120(12):1012-1025.

[14] Motta M,Giugno I,Bosco S,et al.Serum lipoprotein(a) changes in acute myocardial infarction[J].Panminerva Medica,2001,43(2):77–80.

[15] Kamstrup PR,Benn M,Tybj?rg-Hansen A,et al.Extreme lipoprotein(a) levels and risk of myocardial infarction in the general population: the Copenhagen City Heart Study[J].Circulation,2008,117(2):176–184.

[16] 劉剛.冠狀動脈硬化患者血清超敏C反應蛋白及膽紅素檢測的臨床意義[J].蚌埠醫學院學報,2007,32(5):614-615.

[17] 萬惠,姚偉峰.2型糖尿病大血管病變與超敏C反應蛋白及脂聯素相關性研究[J].右江醫學雜志,2006,10,34(5):13-15.

[18] 王茸,肖春潔.超敏C反應蛋白的變化在冠心病患者中的臨床意義[J].中華現代內科學雜志,2008,5(5):432-433.

[19] Pearson TA,Mensah GA,Alexander RW,et al.Makers of information and Cardiovascular disease.Application to clinlcal and publie heath praetice:a statement for healtheare pnfessionals from the Centers for Disease control and Prevention and the American Heart Association[J].Cinculat ion,2003,107(3):499-511.

R541.4

B

ISSN.2095-6681.2015.030.194.04