中國肝移植受者代謝病管理專家共識(2015 版)

中國醫師協會器官移植醫師分會

中華醫學會外科學分會器官移植學組

中華醫學會器官移植學分會肝移植學組

1 前 言

目前肝移植的手術技術及圍術期管理已相當成熟，但肝移植受者的長期生存率仍有待提高。根據中國肝移植注冊(China Liver Transplant Registry，CLTR)數據庫顯示，肝移植術后10 年生存率＜60%［1］。有研究結果顯示:肝移植術后1 年死亡受者中，63%的死亡原因并非與移植肝功能直接相關，而是與心血管疾病、腎病、感染和新生腫瘤等相關［2］。可見，這些并發癥在很大程度上影響受者的長期生存。代謝病是肝移植術后的常見并發癥，以肥胖癥、糖尿病、高血壓病、高脂血癥為典型特征，符合其中3 條即可診斷為代謝綜合征。代謝病與免疫抑制劑，心血管疾病、腎病和感染等并發癥關系密切，是肝移植受者遠期死亡的主要原因之一，近年來逐漸得到重視。本共識旨在為中國肝移植受者術后代謝病的防治提供建議，以期改善受者的長期生存。

綜合國內外研究結果，肝移植術后代謝病的發病率為50% ～60%，其中糖尿病發病率為10% ～64%，高血壓病為40% ～85%，高脂血癥為40% ～66%［3］。隨著肝移植術后時間的延長，代謝病發病率也逐漸升高。術前基礎疾病、肥胖、高齡和供者基因多態性等均是肝移植術后發生代謝病的危險因素［4-5］。而免疫抑制劑與代謝病的關系也早已得到公認，長期免疫抑制劑治療是導致代謝病的重要原因之一。糖皮質激素、鈣調神經磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor，CNI)、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑(mammalian target of rapamycin inhibitor，mTORi)等藥物均可在不同程度上導致肝移植術后糖尿病、高血壓病和高脂血癥的發生(表1)［3-8］。

表1 免疫抑制劑對肝移植術后代謝病的不良影響

2 肝移植受者代謝病的防治

針對代謝病的防治，應在改變飲食習慣和生活方式的基礎上，將相關免疫抑制劑應用最小化，必要時使用藥物治療。如涉及免疫抑制方案調整，需要肝移植隨訪醫師參與其中。不同免疫抑制劑對肝移植受者血糖、血壓及血脂的影響有所差異。不同于激素和CNI，霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)的應用在這方面未顯示出不良影響(表1)。近年來，探索激素減量或撤除，以及CNI 最小化的免疫抑制方案的研究結果表明:含MMF 的無激素方案，或MMF 聯合減量CNI 方案，均能在保證免疫抑制療效的基礎上，減少其他免疫抑制劑對肝移植受者代謝病發生的不良影響［9-11］。

建議一:肝移植術后代謝病的防治應以改變飲食習慣和生活方式為基礎，重視免疫抑制劑的不良影響，將相關免疫抑制劑應用最小化，含MMF 的無激素或CNI 最小化方案是可行的。

2.1 糖尿病的防治

肝移植術后糖尿病包括既往存在的糖尿病和移植后新發糖尿病，后者是指受者在肝移植術后新發生的糖尿病(new-onset diabetes mellitus，NODM)［3］。大多數NODM 以胰島素抵抗為特點，癥狀呈慢性發展，具有2 型糖尿病的特點，但也可出現酮癥酸中毒等1 型糖尿病特征性的嚴重并發癥。糖尿病由于增加了罹患感染、心腦血管疾病和腎病的可能性，顯著影響肝移植受者的長期生存［12］。

糖皮質激素及他克莫司的使用均可導致NODM，或加重術前已存在的糖尿病。他克莫司血藥濃度＞10 ng/mL 被證明是肝移植術后NODM 的獨立危險因素［13］。此外，最新研究結果表明:肝移植供者的TCF7L2 基因多態性也是NODM 的獨立危險因素［13］。這一研究成果為臨床醫師更好地警惕和預防肝移植術后NODM 提供了理論依據。

針對肝移植術后糖尿病患者，飲食療法及改變生活方式是治療的基礎，包括鍛煉和減重(若患者肥胖)，同時調整免疫抑制劑方案和適當給予降糖藥物治療。肝移植術后糖尿病治療的目標糖化血紅蛋白應＜7.0%［3，14］。有研究結果顯示:與傳統含激素方案相比，無激素或激素早期撤除的MMF 聯合方案可顯著降低肝移植術后NODM 的發生率［15-16］。另有多項研究結果表明:合并NODM 的肝移植受者，將他克莫司轉換為環孢素A 或MMF 治療后，空腹血糖和糖化血紅蛋白水平明顯下降［17-18］。因此，長期血糖控制不佳的肝移植受者，可考慮將他克莫司更換為環孢素A 或MMF。

肝移植術后早期，如合并明顯的高血糖癥狀或明顯升高的糖化血紅蛋白水平，應考慮開始胰島素治療［19］。當胰島素需求量減少時，若移植肝功能正常應嘗試口服降糖藥。對于腎功能正常的肝移植受者可以使用二甲雙胍或磺酰脲類藥物，若腎功能減退可以使用磺酰脲類或格列奈類藥物。雙胍類藥物主要在腎臟清除，估計腎小球濾過率＜50 mL/min時，需警惕使用。格列奈類藥物腎臟安全性好，推薦使用［3，20］。

建議二:肝移植術后糖尿病的治療包括改變生活方式、調整免疫抑制方案和正確使用降糖藥物，目標糖化血紅蛋白水平＜7.0%。

建議三:糖尿病高風險肝移植受者應早期撤除激素，使用含MMF 的聯合用藥方案，他克莫司更換為環孢素A 是可行的。

建議四:肝移植術前已存在糖尿病的受者，需謹慎使用他克莫司，并嚴密監測血糖指標。

建議五:對于腎功能正常的肝移植受者，可以服用二甲雙胍或磺酰脲類藥物，腎功能不全時應選擇磺酰脲類或格列奈類藥物。

2.2 高血壓病的防治

高血壓病定義為:在未使用降壓藥物的情況下，非同日3 次測量血壓，收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg =0.133 kPa，下同)和(或)舒張壓≥90 mmHg。高血壓病使肝移植術后罹患心血管疾病和慢性腎病的風險增加［3，8］。肝移植術后高血壓病的血壓控制目標值為130/80 mmHg［3］。

肝移植術后高血壓病的發生與免疫抑制劑、精神心理因素、術前肝功能Child-Pugh 分級、術后液體管理、術后高血糖、高鈉低鉀膳食、超重和肥胖等有關［8］。有研究結果表明:肝移植術后高血壓病的發生與移植物內皮素-1 上調和肝竇狀隙損害也有關［21］。

肝移植術后高血壓病的預防應從危險因素方面入手，如改變不良生活方式，限鹽、限酒、控制體質量等。由免疫抑制劑引起的高血壓病，可通過調整免疫抑制方案得到一定程度的改善，如應用最小劑量可能致高血壓病的免疫抑制劑(CNI 和糖皮質激素)［22］。有研究結果顯示:因使用CNI 發生高血壓病的肝移植受者，從CNI 換用MMF 治療，或MMF聯合減量CNI 方案，大部分受者的高血壓得到改善［23-24］。而MMF 聯合減量CNI 方案也可使肝移植術后新發高血壓病的風險明顯下降［11］。

如果改變生活方式和減少免疫抑制劑的使用均不能達到目標血壓水平，則需要輔以降壓藥物治療。常用的降壓藥物包括鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blockers，ARB)、腎上腺β-受體阻滯劑以及利尿劑。鈣通道阻滯劑中的氨氯地平和硝苯地平可拮抗CNI的血管收縮作用，對于肝移植受者是有效的降壓藥，尼卡地平也能安全地用于肝移植術后新發高血壓病的受者［25-26］。但是非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑(維拉帕米和地爾硫卓)可顯著增加CNI 的生物利用度，需謹慎使用。ACEI 和ARB 類藥物有減少蛋白尿的作用，因此肝移植術后高血壓病合并蛋白尿的慢性腎病受者可考慮將其作為一線用藥［3，27］。當這些降壓藥物與CNI(尤其是他克莫司)聯合使用時需監測患者血鉀水平，當患者腎功能顯著受損時慎用。噻嗪類或袢利尿藥可有效緩解水鈉潴留癥狀，但有增加電解質紊亂的風險，也應慎用［3］。

建議六:肝移植術后高血壓病應通過改變生活方式、調整免疫抑制方案，以及合理應用降壓藥物治療，目標血壓水平＜130/80 mmHg。

建議七:糖皮質激素最小化及CNI 減量方案有助于減少肝移植術后高血壓病的發生。

建議八:鈣通道阻滯劑、ACEI 和ARB 應作為一線降壓藥物，ACEI 和ARB 適合存在蛋白尿的肝移植受者。

2.3 高脂血癥的防治

高脂血癥是指血液中總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglycerides，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)含量超過正常標準，或高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)含量低于正常標準。我國人群的血脂正常標準為:TC ＜200 mg/dL(5.18 mmol/L)，TG ＜150 mg/dL (1.70 mmol/L)，LDL-C ＜130 mg/dL (3. 37 mmol/L)，HDL-C ＞40 mg/dL (1.04 mmol/L )［28］。肝移植術后高脂血癥是受者罹患心血管疾病的重要危險因素之一［8］。肝移植受者高脂血癥的治療目標為LDL-C ＜100 mg/dL［28］。

血脂異常的危險因素包括年齡、體質量、遺傳以及藥物，其中肝移植術后使用免疫抑制劑是致高脂血癥的主要因素，尤其是mTORi 、CNI 以及糖皮質激素的使用［6，29-30］。高脂血癥是mTORi 顯著的不良反應之一，西羅莫司對血脂的影響比激素更大［30］。不同CNI 藥物對血脂的影響不同，環孢素A 對血脂影響較他克莫司大［31］。西羅莫司與環孢素A 致高脂血癥的機制可能與抑制27-羥膽固醇有關，可間接導致膽固醇合成過程中關鍵酶的表達增加，從而引起膽固醇升高［32］。最新研究結果顯示:供肝LDLR 基因多態性也與肝移植術后高脂血癥的發生有關［33］。

肝移植術后高脂血癥的治療首選改變生活方式和飲食習慣，并調整免疫抑制方案。MMF 對血脂的影響較小。有研究結果表明:血脂異常的肝移植受者，撤除CNI 換用MMF 治療后，TC 和TG 均下降［23］。對于難治性高脂血癥，或確定由免疫抑制劑導致的高脂血癥，治療上應考慮調整免疫抑制方案，可考慮停用mTORi，或將環孢素A 更換為他克莫司，或采用聯合MMF 的CNI 減量方案［3］。

若通過改變飲食習慣和加強運動，以及調整免疫抑制方案均未能有效控制血脂水平時，需要開始藥物治療。高膽固醇血癥治療首選他汀類藥物，若效果不佳，可以加用依澤替米貝。治療時需警惕不良反應，尤其是潛在的肝毒性，以及他汀類和CNI的相互作用。對于膽固醇正常的高甘油三酯血癥，首選魚油治療，如果效果仍不理想，可以加用二甲苯氧庚酸或非諾貝特［3］。

建議九:肝移植術后高脂血癥的治療，包括改變生活方式和飲食習慣、調整免疫抑制方案和合理使用降血脂藥物，目標LDL-C 水平＜100 mg/dL。

建議十:肝移植術前已存在高脂血癥或術后發生高脂血癥的受者，需謹慎使用mTORi，并嚴密監測血脂指標。

建議十一:高膽固醇血癥藥物治療首選他汀類，單純高甘油三酯血癥首選魚油，需注意藥物不良反應，尤其是他汀類和CNI 聯合使用時。

表2 肝移植術后代謝病監測

3 肝移植受者代謝病的監測

肝移植受者需要重視代謝病的監測，根據情況及時進行免疫抑制方案的調整，應至少每6 個月評價1 次，以減少藥物長期毒性，并重視可能繼發的心血管事件及腎功能損害，即使尚未發生。肝移植術后需將血糖、血壓和血脂等代謝指標作為常規隨訪監測的項目。肝移植受者的代謝病監測與非移植患者無實質上的不同。對糖尿病肝移植受者而言，進行自我血糖監測是基本形式，而糖化血紅蛋白是反映長期血糖控制水平的金標準;對于高血壓病肝移植受者，同樣鼓勵家庭測量血壓;而LDL-C、TG 和TC 水平是高脂血癥肝移植受者的基本監測項目［3］。

對已診斷糖尿病、高血壓病或高脂血癥的肝移植受者，除上述基礎監測項目外，還需根據情況進一步進行心電圖、24 h 動態血壓、冠狀動脈CT 血管造影、頸動脈B 超、尿蛋白和眼底鏡等檢查(表2)。這些針對靶器官功能的檢查，可及時發現和診斷代謝病可能繼發的心腦血管疾病、慢性腎病和視網膜病變，從而改善肝移植受者的長期生存。規范化的監測需要移植科醫師的重視和受者的配合。

建議十二:長期生存的肝移植受者需要重視代謝病的監測。

建議十三:免疫抑制方案至少每6 個月評價1 次，應以減少長期毒性為目標，根據需要進行調整。

《中國肝移植受者代謝病管理專家共識(2015 版)》編審委員會成員名單

組長:鄭樹森

成員(按姓氏漢語拼音排序):

陳規劃 陳 實 陳孝平 陳知水 陳忠華 丁國善丁義濤 董家鴻 竇 劍 竇科峰 杜國盛 段偉東傅志仁 高 杰 高良輝 郭 華 郭文治 何曉順賀 強 黃建釗 霍 楓 蔣文濤 蔣智軍 景鴻恩李 波 李 立 李 寧 李啟勇 李 汛 李玉民劉景豐 劉 軍 劉連新 劉永鋒 盧實春 呂國悅呂 毅 明英姿 彭承宏 彭貴主 彭志海 齊海智錢建民 沈 巖 沈中陽 石承先 時 軍 孫誠誼孫麗瑩 孫玉嶺 陶開山 滕木儉 王立明 王偉林王正昕 溫 浩 吳 剛 吳 健 吳李鳴 吳忠鈞吳亞夫 夏 強 徐 驍 嚴律南 楊富春 楊廣順楊洪吉 楊家印 楊 揚 楊占宇 葉啟發 易慧敏臧運金 張 峰 張 珉 張水軍 張 微 章茫里鄭樹森 鐘 林 周 琳 朱繼業 朱志軍 祝哲誠

執筆:

徐 驍 沈 恬 汪 愷 莊 莉 王卓軼 高 峰

1 Wang H，Jiang W，Zhou Z，et al. Liver transplantation in mainland China:the overview of CLTR 2011 annual scientific report［J］.Hepatobiliary Surg Nutr，2013，2(4):188-197.

2 Watt KD，Pedersen RA，Kremers WK，et al. Evolution of causes and risk factors for mortality post-liver transplant:results of the NIDDK long-term follow-up study［J］. Am J Transplant，2010，10(6):1420-1427.

3 Lucey MR，Terrault N，Ojo L，et al. Long-term management of the successful adult liver transplant:2012 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation［J］. Liver Transpl，2013，19(1):3-26.

4 Parekh J， Corley DA， Feng S. Diabetes， hypertension and hyperlipidemia:prevalence over time and impact on long-term survival after liver transplantation［J］. Am J Transplant，2012，12(8):2181-2187.

5 李新宇，朱繼業，黃磊，等. 肝移植術后代謝綜合征及危險因素分析［J］. 中華普通外科雜志，2012，27(1):8-11.

6 Kim WR， Smith JM，Skeans MA，et al. OPTN/SRTR 2012 Annual Data Report:liver［J］. Am J Transplant，2014，14(Suppl 1):69-96.

7 Watt KD，Charlton MR. Metabolic syndrome and liver transplantation:a review and guide to management［J］. J Hepatol，2010，53(1):199-206.

8 Laish I，Braun M，Mor E，et al. Metabolic syndrome in liver transplant recipients:prevalence，risk factors，and association with cardiovascular events［J］. Liver Transpl，2011，17(1):15-22.

9 Takada Y，Kaido T，Asonuma K，et al. Randomized，multicenter trial comparing tacrolimus plus mycophenolate mofetil to tacrolimus plus steroids in hepatitis C virus-positive recipients of living donor liver transplantation［J］. Liver Transpl，2013，19(8):896-906.

10 Watt KD. Metabolic syndrome:is immunosuppression to blame?［J］. Liver Transpl，2011，17(Suppl 3):S38-S42.

11 Goralczyk AD，Bari N，Abu-Ajaj W，et al. Calcineurin inhibitor sparing with mycophenolate mofetil in liver transplantion:a systematic review ofrandomized controlled trials［J］. Am J Transplant，2012，12(10):2601-2607.

12 Xu X，Ling Q，He ZL，et al. Post-transplant diabetes mellitus in liver transplantation: Hangzhou experience ［J］. Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2008，7(5):465-470.

13 Ling Q，Xie H，Lu D，et al. Association between donor andrecipient TCF7L2 gene polymorphisms and the risk of new-onset diabetesmellitus after liver transplantation in a Han Chinese population［J］. J Hepatol，2013，58(2):271-277.

14 中華醫學會糖尿病學分會. 中國2 型糖尿病防治指南(2013 版)［J］. 中華糖尿病雜志，2014，6(7):447-498.

15 Kato T，Gaynor JJ，Yoshida H，et al. Randomized trial of steroidfree induction versus corticosteroid maintenance among orthotopic liver transplant recipients with hepatitis C virus:impact on hepatic fibrosis progression at one year［J］. Transplantation，2007，84(7):829-835.

16 Kim YK，Lee KW，Kim SH，et al. Early steroid withdrawal regimen prevents new-onset diabetes mellitus in old-age recipients after living donor liver transplantation［J］. World J Surg，2012，36(10):2443-2448.

17 Lorho R，Hardwigsen J，Dumortier J，et al. Regression of new-onset diabetes mellitus after conversion from tacrolimus to cyclosporine in liver transplant patients:results of a pilot study［J］. Clin Res Hepatol Gastroenterol，2011，35(6/7):482-488.

18 Herrero JI，Quiroga J，Sangro B，et al. Conversion from calcineurin inhibitors to mycophenolate mofetil in liver transplant recipients with diabetes mellitus［J］. Transplant Proc，2003，35(5):1877-1879.

19 American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes-2014［J］. Diabetes Care，2014，37(Suppl 1):S14-S80.

20 Hornum M，Lindahl JP，von Zur-mulen B，et al. Diagnosis，management and treatment of glucometabolic disorders emerging after kidney transplantation: a position statement from the nordic transplantation societies［J］. Transpl Int，2013，26(11):1049-1060.

21 Man K，Fan ST，Lo CM，et al. Graft injury in relation to graft size in right lobe live donor liver transplantation:a study of hepatic sinusoidal injury in correlation with portal hemodynamics and intragraft gene expression［J］. Ann Surg，2003，237(2):256-264.

22 Textor SC，Taler SJ，Canzanello VJ，et al. Posttransplantation hypertension related to calcineurin inhibitors［J］. Liver Transpl，2000，6(5):521-530.

23 Orlando G，Baiocchi L，Cardillo A，et al. Switch to 1.5 grams MMF monotherapy for CNI-related toxicity in liver transplantation is safe and improves renal function，dyslipidemia，and hypertension［J］.Liver Transpl，2007，13(1):46-54.

24 Chobanian AV，Bakris GL，Black HR，et al. The seventh report of the Joint National Committee on Prevention，Detection，Evaluation，and Treatment of High Blood Pressure:the JNC 7 report［J］. JAMA，2003，289(19):2560-2572.

25 Duvoux C，Cherqui D，Di Martino V，et al. Nicardipine as antihypertensive therapy in liver transplant recipients:results of longterm use［J］. Hepatology，1997，25(2):430-433.

26 Galioto A，Semplicini A，Zanus G，et al. Nifedipine versus carvedilol in the treatment of de novo arterial hypertension after liver transplantation:results of a controlled clinical trial［J］. Liver Transpl，2008，14(7):1020-1028.

27 Celik A，Ok E，Unsal A，et al. Comparison of enalapril and losartan in the treatment of posttransplant erythrocytosis［J］. Nephron，2000，86(3):394-395.

28 中國成人血脂異常防治指南制訂聯合委員會. 中國成人血脂異常防治指南［J］. 中華心血管病雜志，2007，35(5):390-419.

29 Trotter JF，Lizardo-Sanchez L. Everolimus in liver transplantation［J］. Curr Opin Organ Transplant，2014，19(6):578-582.

30 Morard I，Dumortier J，Spahr L，et al. Conversion to sirolimus-based immunosuppression in maintenance liver transplantation patients［J］.Liver Transpl，2007，13(5):658-664.

31 Neal DA，Gimson AE，Gibbs P，et al. Beneficial effects of converting liver transplant recipients from cyclosporine to tacrolimus on blood pressure，serum lipids，and weight［J］. Liver Transpl，2001，7(6):533-539.

32 Gueguen Y，Ferrari L，Souidi M，et al. Compared effect of immunosuppressive drugs cyclosporine A and rapamycin on cholesterol homeostasis key enzymes CYP27A1 and HMG-CoA reductase［J］.Basic Clin Pharmacol Toxicol，2007，100(6):392-397.

33 Nikkila K，Aberg F，Isoniemi H. Transmission of LDLR mutation from donor through liver transplantation resulting in hypercholesterolemia in the recipient［J］. Am J Transplant，2014，14(12):2898-2902.