正肝湯對乙肝肝硬化患者血清LEP、ADP水平以及胰島素抵抗的影響

吳潔如，林李淼

(1.溫州市中心醫院 中醫科，浙江 溫州 325000；2.溫州醫科大學附屬第二醫院 消化內科，浙江 溫州 325000)

?

正肝湯對乙肝肝硬化患者血清LEP、ADP水平以及胰島素抵抗的影響

吳潔如1Δ，林李淼2

(1.溫州市中心醫院 中醫科，浙江 溫州 325000；2.溫州醫科大學附屬第二醫院 消化內科，浙江 溫州 325000)

目的 研究中藥正肝湯對乙肝肝硬化患者血清瘦素(leptin，LEP)、脂聯素(adiponectin，ADP)、水平及胰島素抵抗(insulin resistance，IR)的影響。方法 選擇68例乙肝肝硬化患者按照隨機均分為對照組和治療組。對照組口服易善復和維生素C治療，治療組在對照組基礎上應用中藥正肝湯治療，治療療程為3個月，治療前、后測定患者血清LEP、 ADP水平及IR指數。結果 治療前，對照組和治療組LEP和ADP水平差異無統計學意義。經3個月治療結束后，對照組LEP和ADP水平與治療前對比差異無統計學意義；而治療組LEP和ADP水平對比治療前有顯著下降(P<0.05)，且顯著低于對照組(P<0.05)。治療前對照組與治療組FPG、空腹胰島素水平以及IRS指標的差異無統計學意義。經3個月治療療程結束后，對照組FPG、空腹胰島素水平及IRS指標與治療前對比差異無統計學意義。治療組FPG、空腹胰島素及IRS指標較治療前均顯著下降(P<0.05)，均顯著低于對照組(P<0.05)。結論 中藥正肝湯治療乙肝肝硬化能降低血清LEP、 ADP水平，并有改善IR指數的作用。

乙肝肝硬化；中藥正肝湯；瘦素；脂聯素；胰島素抵抗

肝硬化是乙肝疾病發展的后期，我國存在大量的乙肝病毒攜帶者及乙型肝炎(乙肝)患者，其中部分終將發展成肝硬化。對于乙肝肝硬化患者出現的胰島素抵抗(insulin resistance，IR)，臨床上尚無有效藥物治療[1]。文獻證實[2-3]，在慢性肝病中存在胰島素抵抗IR， IR就是指各種原因使胰島素促進葡萄糖攝取和利用的效率下降，機體代償性的分泌過多胰島素產生高胰島素血癥，以維持血糖的穩定。近年研究表明[4-5]，脂肪組織為分泌器官分泌多種脂肪細胞因子，如瘦素(leptin，LEP)、脂聯素(adiponectin，ADP)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)等，可能參與IR 的發生。對于乙肝肝硬化患者出現的IR，臨床上尚無有效藥物治療。中藥正肝湯的基礎是古方，溫州市中心醫院在總結臨床經驗基礎上針對肝硬化患者的自研方劑，經臨床實踐證實效果良好，可有效改善肝硬化患者臨床表現，同時改善肝硬化所導致的相關內分泌失調，再行相關研究。本研究擬應用中藥正肝湯對慢性乙肝肝硬化患者進行干預治療，以進一步證實中藥正肝湯具備降低血清LEP、ADP水平，改善IR的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年8月～2014年6月在溫州市中心醫院中醫科就診的68例乙肝肝硬化患者病例，患者均符合慢性乙肝診斷標準。采用隨機數字表法將入選病例均分為治療組男18例，女16例；年齡43～65歲，平均(44±7.8)歲，病程3～10年，平均(7.7±1.4)年；對照組男16 例，女18 例，年齡45～64歲，平均(44±8.2)歲，病程3～10年，平均(7.6±1.2)年。2組病例在性別、年齡等方面的差異均無統計學意義。患者均知情同意，且得到本院倫理委員會批準。

納入標準：①乙肝肝硬化患者年齡18～65歲；②血檢表面抗原(HBsAg)陽性，且病程>6個月；③血清肝纖維化即透明質酸(hyaluronic acid，HA)、層粘連蛋白(laminin，LN)、Ⅲ型前膠原(procollagen-Ⅲ-peptide，PⅢP)、Ⅳ型膠原(collagen type IV，Ⅳ-C)4 項指標中至少2 項明顯升高。排除標準：①臨床出現嚴重并發癥，如腹水、上消化道出血、肝性腦病等；②血膽紅素明顯增高大于正常2 倍；③治療前6個月內曾接受其他抗肝纖維化藥物、抗病毒以及其他可能影響本研究結果的治療；④體重指數(body mass index，BMI)>28或<18.5 kg/m2者；⑤血糖增高史早于慢性肝病發病者；⑥有其他嚴重合并癥，如心、肺、腎、造血系統的嚴重疾患或腫瘤等疾病；⑦患者依從性差。

1.2 方法

1.2.1 治療方案：2組均予一般護肝治療，多烯磷脂酰膽堿膠囊[賽諾菲安萬特(北京)制藥有限公司，國藥準字H20059010，規格：228 mg]2粒，口服，3 次/天；如有丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase， AST)增高則予甘草酸二銨腸溶膠囊(江蘇天晴制藥有限公司，批號：120305202，規格：50 mg)3 片，3 次/天口服，治療療程為3個月。

治療組在此基礎上，再給予中藥正肝湯口服，2次/天，由本院中藥房煎制，煎取250 mL，每次125 mL，定期門診取藥，治療療程為3個月。中藥正肝湯處方組成：太子參12 g，生黃芪12 g，白術 12 g，茯苓12 g，當歸12 g，丹參12 g，赤白芍各10 g， 柴胡10 g，鱉甲12 g。

1.2.2 觀察指標及檢測方法：治療組及對照組治療前后2組病例LEP和ADP水平，FPG、血清胰島素及胰島素抵抗指數 (insulin resistance indexs，IRS)的變化。所有檢測指標均盲法同批測定。

① 采用放射免疫分析法測定LEP，ADP 測定采用ELISA試劑盒購自上海宇森生物科技有限公司；

② 夾心法測定血清胰島素[5]，IRS采用 HOMA模式計算，即IRS=FPG檢測值×空腹胰島素檢測值÷22.5。FPG指空腹血漿葡萄糖(fasting plasma glucose,FPG)水平，正常值為3.9～6.0 mmol/L(70～108 mg/dL)；6.1～6.9 mmol/L(110～125 mg/dL)為IFG(空腹血糖調節受損)；糖尿病患者空腹血漿葡萄糖(FPG)水平≥7.0 mmol/L(126 mg/dL)

胰島素抵抗指數=空腹胰島素×空腹血糖/22.5，大于2.69可判有胰島素抵抗。

2 結果

2.1 2組血清LEP和ADP水平變化比較 治療前，對照組和治療組LEP和ADP水平差異無統計學意義。經3個月治療結束后，對照組LEP和ADP水平與治療前對比差異無統計學意義；而治療組LEP和ADP水平對比治療前有顯著下降(P<0.05)，且顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組血清LEP和ADP水平變化比較

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment；

2.2 2組治療前、后FPG、空腹胰島素水平及IRS指標變化 治療前對照組與治療組FPG、空腹胰島素水平以及IRS指標的差異無統計學意義。經3個月治療療程結束后，對照組FPG、空腹胰島素水平及IRS指標與治療前對比差異無統計學意義。治療組FPG、空腹胰島素及IRS指標較治療前均顯著下降(P<0.05)，均顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組FPG、空腹胰島素水平及IRS指標變化

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment；

3 討論

乙肝肝硬化進展是由實致虛，由陽入陰的過程。肝硬化進展實是脾腎之陽逐漸虧耗的過程。糖尿病因“多飲、多 食、多尿、消瘦”等主要癥候，屬“消渴”，其發病機制為“陰虛為本、燥熱為標”。為此對乙肝肝硬化患者具有多個環節的治療作用。目前研究證實在乙肝肝硬化中存在IR，嚴重者可發展為肝源性糖尿病。Lyu JJ 等[6]對慢性乙肝病例前瞻性研究顯示，IR在糖尿病診斷之前的10～20年即已存在，且肝源性糖尿病可能與肝纖維化進展相關。

臨床研究發現[7-8]，乙肝肝硬化病例可有9.4%合并糖尿病。脂肪代謝異常是IR發生的重要原因。脂肪組織可分泌多種蛋白激素以及 細胞因子、前列環素等，這些脂肪因子通過內分泌等途徑參與維持機體眾多生理功能，包括調節胰島素 作用、能量平衡等，形成脂肪-胰島素軸，從而維護內環境的穩定[9-10]。這些因子與單個組織或全身IR 有關， 其中尤其以LEP及ADP受到更多關注。目前對慢性肝病中IR的發生機制尚不明確，可能與病毒的直接作用、炎癥因子和脂肪代謝異常等因素有關[11-13]。

本次研究中3個月治療結束后，治療組血清瘦素(4.06±1.35)μg/L和脂聯素(7.58±1.38)mg/L水平較治療前顯著降低(P<0.05)，認為正是由于在肝硬化狀態下，脂肪-胰島素軸反饋機制被破壞，胰島素對LEP、ADP的敏感性下降[14-15]，最終導致IR，故中藥正肝湯針對乙肝肝硬化發病機制為“陰虛為本、燥熱為標”，對乙肝肝硬化患者多環節治療。而治療組LEP、ADP 顯著低于對照組(P<0.05)，證實中藥正肝湯可降低乙肝肝硬化患者LEP及ADP水平，為改善患者IR療效提供良好的LEP、ADP基礎。此外，研究中治療組FPG(5.06±1.12)mmol/L、空腹胰島素(9.85±2.46)mU/L及IRS指標(0.92±0.16)較治療前均顯著下降(P<0.05)，均顯著低于對照組(P<0.05)，中藥正肝湯是在根據肝硬化合并糖代謝異常的臨床特點，選用中藥正肝湯，益氣養陰，健脾活血,具備明顯改善IR的療效，高胰島素血癥促進脂肪細胞分泌 LEP、ADP，而LEP、ADP 水平的增高可能加重肝硬化患者的IR。

綜上所述，在乙肝肝硬化患者的治療中，中藥正肝湯能降低乙肝肝硬化血清瘦素(LEP)、脂聯素(ADP)水平，并有改善胰島素抵抗(IR)指數的作用。

[1] 黃惠妍，周力.乙肝后肝硬化患者血清ghrelin、瘦素與胰島素抵抗的關系[J].貴陽醫學院學報，2012，11，(02)：156-158.

[2] 陳炳權，周燕豐.胰島素受體底物1與肝硬化胰島素抵抗的研究進展[J].浙江大學學報(醫學版)，2012，09(03)：339-344.

[3] 張衛衛，王學清，李巖.肝硬化胰島素抵抗及血清生長激素水平的研究[J].世界華人消化雜志，2002，10(5)：1180-1183.

[4] 屈曉冰,高潔,趙水平. 脂肪組織和脂肪細胞因子的研究進展[J].國際病理科學與臨床雜志,2008,04:353-357.

[5] 寧光,楊軍,楊義生,等. 脂肪細胞因子的臨床和基礎研究[J].國外醫學.內分泌學分冊,2005,25(3):158-160.

[6] Lyu JJ,Li RP,Xu AQ,et al.Economic burden and related factors on inpatients with HBV-related diseases in Shandong province[J].Chin J Epidemiol,2013,34(3):267-272.

[6] Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infectious Diseases Chinese Medical Association.The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B (2010 version)[J].Chin J Infect Dis, 2011,19(1):13-24.

[7] Li XH,Wang HY,Liu YC,et al.Characteristics of patients and their medical cost on 14 398 hospitalized patients suffered form hepatitis B, from a hospital of infectious diseases located in Beijing[J].Chin J Epidemiol,2011,32(4):392-395.

[8] Zhuang XD.Correlation of serum ADP levels in patients with cirrhosis and inflammatory cytokines and insulin resistance[J].J Third Milit Med Univ,2011,33(19):2080-2084.

[9] Xie L,Li Q,Dou WW,et al.The clinical significance of adiponectin and HOMA-IR in posthepatitic cirrhosis[J].Weifang Med Coll,2012,34 (2):93-95.

[10] 陳磊，呂志平.中西醫結合治療乙肝肝硬化臨床療效和安全性的Meta分析[J].中華中醫藥雜志，2011，21(5)：939-945.

[11] 李洪焱，唐科江.乙肝后肝硬化與糖耐量異常、胰島素抵抗的相關性探討[J].現代中西醫結合雜志，2015，21(9)：2329-2331.

[12] 李冰昱,周少雄,謝偉賢,等. 慢性乙型肝炎與肝硬化所致肝源性糖尿病患者肝纖四項與胰島素抵抗的相關性分析[J]. 實用醫學雜志,2013,17(13):2803-2805.

[13] 黃惠妍,周力. 乙肝后肝硬化患者血清ghrelin、瘦素與胰島素抵抗的關系[J]. 貴陽醫學院學報,2012,7(2):156-158.

[14] 陳炳權,周燕豐. 胰島素受體底物1與肝硬化胰島素抵抗的研究進展[J]. 浙江大學學報(醫學版),2012,11(3):339-344.

[15] 莊旭東. 肝硬化患者血清脂聯素水平與炎性細胞因子和胰島素抵抗的相關性研究[J]. 第三軍醫大學學報,2011,19(7):2080，2084.

(編校：譚玲)

Effect of positive liver soup on serum LEP, ADP levels and insulin resistance in patients with hepatitis B cirrhosis

WU Jie-ru1Δ, LIN Li-miao2

(1. Department of Traditional Chinese Medicine, Wenzhou Central Hospital, Wenzhou 325000, China; 2. Department of Gastroenterology, The Second Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou 325000, China)

Objective To study effect of positive liver soup on serum leptin (LEP), adiponectin (ADP) and insulin resistance (IR) in patients with hepatitis B cirrhosis.Methods68 cases of hepatitis B patients with cirrhosis according to randomized divided into the control group (34 cases) and treatment group (34 cases).Oral treatment administered to the control group (Inosine Tablets and vitamin C),treatment group in the control group based on liver soup treatment, treatment for 3 months, serum leptin (LEP),adiponectin (ADP) and insulin resistance (IR) index before and after treatment were detected.ResultsBefore treatment, there was no significant difference between ADP and LEP in the control group and the treatment group. After 3 months of treatment, there was no significant difference between ADP and LEP level in control group, while the level of ADP and LEP in treatment group were significantly decreased (P< 0.05), and were significantly lower than that in control group (P< 0.05). There was no significant difference in FPG, fasting insulin level and IRS index between the control group and the treatment group before treatment. After 3 months of treatment, the control group FPG, fasting insulin level and IRS index were not significantly different. FPG, fasting insulin and IRS index in the treatment group were significantly decreased (P<0.05), and were significantly lower than those in the control group (P< 0.05).ConclusionPositive liver soup can reduce serum LEP, ADP level, and improve IR in treatment of hepatitis B liver cirrhosis.

hepatitis B cirrhosis; positive liver soup; leptin; adiponectin; insulin resistance

吳潔如，通信作者，女，碩士,住院醫師，研究方向：中醫消化內科方向，E-mail：wzwujieru@163.com。

R259

A

1005-1678(2015)10-0065-03