瑞舒伐他汀與雙抗血小板聯合治療對腦梗死患者血清CRP、腦血管事件復發率及頸動脈斑塊影響研究

段廣軍，萬周，江子揚

(銅仁市人民醫院 神經內科，貴州 銅仁 554300)

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瑞舒伐他汀與雙抗血小板聯合治療對腦梗死患者血清CRP、腦血管事件復發率及頸動脈斑塊影響研究

段廣軍Δ，萬周，江子揚

(銅仁市人民醫院 神經內科，貴州 銅仁 554300)

目的 探討瑞舒伐他汀與雙抗血小板聯合治療對腦梗死患者血清C反應蛋白(C-reactionprotein，CRP)、腦血管事件復發率及頸動脈斑塊的影響。方法 收集銅仁市人民醫院神經內科收治的腦梗死患者60例，根據治療方案不同分為對照組和實驗組，每組30例。分別給予相應的藥物治療，治療結束后，對所有患者的血清CRP水平、頸動脈內膜中膜厚度(intima media thickness，IMT)、斑塊面積和斑塊數量進行檢測，并統計6個月后腦血管事件復發的例數。結果 治療后，與對照組比較，實驗組患者血清CRP水平明顯較低(P<0.05)；腦血管事件復發率較低(P<0.05)；頸動脈斑塊的IMT值、斑塊面積及斑塊數量均明顯低于對照組(P<0.05).結論 瑞舒伐他汀與雙抗血小板聯合治療腦梗死患者療效較佳，對臨床有指導意義。

腦梗死；瑞舒伐他汀；雙抗血小板；腦血管事件復發率

腦梗死(cerebral infarct， CI)是缺血性腦卒中的總稱，指由于腦局部血液供應障礙，引起該區域腦組織缺血、缺氧，導致局限性腦組織缺血性壞死或腦軟化[1]。腦卒中發病率為109.7～217/10萬，患病率為719～745.6/10萬，死亡率為116～141.8/10萬，局部地區有逐漸上升趨勢，男:女比例為1.3:1～1.7:1[2]。阿司匹林類藥物是腦梗死治療的常用口服藥，有擴張血管、抑制血小板聚集的作用，可以阻止血栓形成[3]，但仍有一部分患者繼續存在腦梗死再次發生的危險。瑞舒伐他汀是一種選擇性3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶(3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase， HMG-CoA)還原酶抑制劑，研究發現，瑞舒伐他汀與雙抗血小板聯合使用能干預動脈粥樣硬化斑塊的緊張，提高易損斑塊的穩定性，因其具體機制亦不明確[4]。本研究通過患者的血清 C反應蛋白(C-reactionprotein，CRP)水平、腦血管事件復發率及頸動脈斑塊進行檢測，來探討瑞舒伐他汀與雙抗血小板聯合治療對腦梗死患者的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集銅仁市人民醫院神經內科2013年2月～2015年2月的確診為腦梗死的患者60例。其中男性24例，年齡41～77歲，平均年齡(59.54±6.13)歲；女性16例，年齡47～76歲，平均年齡(58.13±6.25)歲。所有患者按照隨機數字表分為實驗組和對照組，其中實驗組30例，男性17例，女性13例，年齡47～76歲，平均年齡(58.23±6.16)歲；對照組30例，男性16例，女性14例，年齡48～78歲，平均年齡(59.01±6.30)歲，2組年齡、性別、腦梗死面積以及神經功能缺損程度等比較差異無統計學意義。本實驗患者知情同意，且得到本院倫理委員會批準。納入標準：①符合2010年中華醫學會神經病學分會腦血管病學組急性缺血性腦卒中小組發布《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[5]中診斷標準；②首次發病，并且沒有經過溶栓或者抗凝治療；③發病在3天以內；④患者意識清楚；⑤患者自愿參加本次研究。排除標準：①患者依從性差；②影響試驗評價的其他神經系統疾病；③慢性腎功能不全患者，出現糖尿病腎病跡象；④緩慢型心律失常；⑤對研究中所涉及藥物過敏；⑥合并嚴重心、肺、肝功能不全。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：2組均靜脈滴注依達拉奉注射液(昆明積大股份有限公司，國藥準字H20080495)、銀杏達莫注射液(貴州益佰制藥股份有限公司，國藥準字H52020032)，并視病情輕重酌用降壓、降糖或擴容藥物等。

對照組：口服阿托伐他汀鈣20 mg(北京嘉林藥業有限公司 國藥準字H20093819)，阿司匹林腸溶片(Bayer Bitterfeld GmbH，注冊證號：H2020130192國藥準字J20130078)100 mg/d。

實驗組：口服瑞舒伐他汀鈣片(阿斯利康制藥有限公司，注冊證號H20110563國藥準字J20120006，10 mg/d)，雙抗血小板療法：拜阿司匹林片(拜耳保健醫藥有限公司100 mg/d，注冊證號：20130192國藥準字J20130078)，氯吡格雷片(深圳信立泰藥業股份公司，國藥準字H20000542，75 mg/d)。

2組患者均住院2周，出院后實驗組繼續口服瑞舒伐他汀10 mg/d加雙抗(阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d)，1個月為一個周期，治療3個周期后改為瑞舒伐他汀加單抗(阿司匹林100 mg/d，1個月為一個周期，治療3個周期。對照組繼續口服阿托伐他汀鈣20 mg/d加單抗(阿司匹林100 mg/d)，1個月為一個周期，治療3個周期。2組患者治療均為6個月。

1.2.2 檢測指標及方法：

① 血清CRP水平檢測：所有患者均于治療前后采集清晨空腹靜脈血5 mL，立即低溫離心后取得血清。采用臨床檢驗科貝克曼庫爾特AU5800全自動生化分析儀嚴格按照試劑盒說明書操作，測定血清CRP水平。

② 腦血管事件復發率觀察：隨訪6個月，觀察、統計治療后2組患者中腦血管事件復發率情況。

③ 頸動脈斑塊檢測方法：治療前后1個月采用彩色多普勒超聲檢測各組患者頸動脈內粥樣硬化斑塊情況，具體方法如下，①測量頸動脈內膜中膜厚度(intima media thickness，IMT)3次，并取其平均值。IMT≥1.2 mm定義為粥樣斑塊；②斑塊面積計算法：測量每個斑塊的三條直徑，選擇其中最長的2條直徑作為其長、寬，將2數值相乘后得到的結果即為斑塊面積；③計算并記錄頸動脈內斑塊數量。

2 結果

2.1 治療前后2組患者血清CRP水平比較 治療后，2組患者的血清CRP水平與治療前相比均明顯降低(P<0.05)；與對照組比較，實驗組患者的血清CRP水平明顯較低，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 治療前后2組患者血清CRP水平比較±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.2 2組患者腦血管事件復發率比較 與對照組比較，實驗組患者的腦血管事件復發率明顯較低，差異具有統計學意義(χ2=7.68，P<0.05)。見表2。

表2 2組患者腦血管事件復發率比較

#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group

2.3 治療前后頸動脈內中膜厚度、斑塊面積比較 與治療前相比，治療后2組患者內中膜厚度、斑塊面積和斑塊數量下降顯著(P<0.05)；與對照組比較，實驗組患者內中膜厚度、斑塊面積明顯下降，斑塊數量明顯減少(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后頸動脈內中膜厚度、斑塊面積比較±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

3 討論

急性腦梗死病灶由中心壞死區及周圍的缺血半暗帶組成，壞死區中腦細胞已死亡，缺血半暗帶由于存在側支循環，尚有大量存活的神經元。如果能在短時間內，迅速恢復缺血半暗帶血流，該區的腦組織損傷是可逆的，可挽救神經細胞恢復功能[6]。瑞舒伐他汀是第3代他汀類藥物，有研究表明在急性腦梗死缺血早期，內皮細胞通過表達基質金屬蛋白酶-9 (metalloproteinases-9，MMP-9)使血腦屏障開放[7]。白細胞通過血腦屏障，在缺血區積聚，誘導炎癥細胞因子的表達，瑞舒伐他汀可以通過抑制炎癥因子表達，起到對腦梗死急性期的炎癥反應的抑制作用；有資料顯示，高脂血癥是AS的重要危險因素之一[8]，瑞舒伐他汀具有降低血脂，抑制細胞信號傳導，降低C反應蛋白基因的表達，保護內皮細胞，從而穩定并逆轉動脈粥樣硬化斑塊的作用。此外瑞舒伐他汀還有抗血小板聚集的作用[9]。在本實驗中，筆者通過對血清CRP、腦血管事件復發率、IMT值、斑塊面積和斑塊數量等指標水平的檢測分析，來研究瑞舒伐他汀與雙抗血小板聯合在腦梗死患者中的作用。

研究結果發現，實驗組患者的血清CRP水平與對照組比較明顯較低(P<0.05)，證實了瑞舒伐他汀與雙抗血小板聯合能夠改善患者預后。CRP能夠激活對應的補體系統，誘導內皮素和單核細胞中組織因子的表達，增加機體內白細胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)的釋放，促進血栓形成。瑞舒伐他汀通過降低C反應蛋白水平，減輕上述機制以及動脈粥樣硬化過程中的炎性反應。研究表明，動脈粥樣硬化斑塊中存在CRP水平紊亂，與動脈粥樣硬化具有緊密聯系[10]；促使內皮細胞功能障礙，內皮細胞凋亡，抑制內皮細胞依前列醇的分泌，纖溶酶原抑制劑合成率增高，附壁血栓形成。因此，隨著血清CRP水平升高損傷加重，炎癥反應越強[11]。有研究顯示，血清CRP水平與腦梗死的部位、體積、及預后恢復有關，可以作為評價患者預后的指標。阿司匹林不可逆地抑制還氧化酶以及血栓素A2的分泌，從而抑制血小板活化聚集功能[12]；氯吡格雷是血小板膜二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)受體的拮抗劑，能夠不可逆地抑制血小板膜二磷酸腺苷受體，達到抑制活化血小板釋放膜二磷酸腺苷所誘導的血小板聚集的作用[13]。阿斯匹林和氯吡格雷雖然在抗血小板作用的機制上不同，但2藥聯用在抑制活化血小板作用聚集功能方面具有協同作用。

本研究結果發現，本研究中實驗組的30例患者在6個月的觀察期內僅有1例患者復發腦血管事件，復發率為3.33%；而對照組的30例患者中，隨訪6個月過程中，9例復發，復發率為30.0%。實驗組復發率低于對照組(P<0.05)。實驗結果顯示瑞舒伐他汀與雙抗血小板聯合能有效減少臨床卒中事件的復發，提示在腦梗死的臨床治療中，應盡可能的使用瑞舒伐他汀與雙抗血小板聯合治療。

臨床常用頸動脈超聲檢查作為診斷頸AS的重要手段，研究表明[14]，IMT厚度、斑塊面積、斑塊數量與腦血管事件具有緊密聯系。動脈粥樣硬化是全世界公認的缺血性腦血管病重要因素，頸動脈粥樣硬化引起腦梗死的機制有很多，但主要與以下幾點有關：①隨病情發展，粥樣硬化斑塊面積增大使血管堵塞嚴重；②斑塊不穩定性破裂使遠端的血管堵塞加重；③相對粗糙的斑塊表面激活了血小板以及凝血因子，致使血栓形成；④頸動脈遠端的灌注壓下降，使分水嶺區供血不足，從而導致低灌注性梗死或邊緣帶梗死。在本次實驗中，治療后2組IMT值及斑塊面積、斑塊水平降低(P<0.05)，且實驗組3項指標均明顯低于對照組(P<0.05)，提示瑞舒伐他汀與雙抗血小板聯合治療可逆轉頸AS斑塊，更具有協同調節作用。

本實驗通過對60例腦梗死患者血清CRP水平、腦血管事件復發率、IMT值、斑塊面積和斑塊數量等指標檢測結果進行分析，證實了瑞舒伐他汀與雙抗血小板聯合治療能夠明顯降低腦梗死患者血清CRP水平、減少腦血管事件復發、很好的穩定并逆轉頸動脈斑塊，改善預后，對臨床有指導意義。

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(編校：譚玲)

Effect of combination of atorvastatin and dual antiplatelet therapy on serum CRP, cerebral vascular event recurrence rate and carotid artery plaque in cerebral infarction patients

DUAN Guang-junΔ, WAN Zhou, JIANG Zi-yang

(Department of Internal Medicine Neurology, Tongren people’s Hospital, Tongren 554300, China)

ObjectiveTo investigate effect of combination of rosuvastatin and dual antiplatelet therapy on the serum CRP, cerebral vascular event recurrence rate and carotid artery plaque in cerebral infarction patients.Method60 cerebral infarction patients were seleted and divided into the control group and the experiment group by different treatment(n=30).Two groups were treated by corresponding drugs.The serum levels of IMT, CRP, plaque area, plaque number and the cases of recurrent cerebral vascular events after 6 month were compared after treatment a month.ResultsCompared with the control group after treatment,the serum CRP were lower(P<0.05),the recurrence rate of cerebral vascular events were lower(P<0.05),the IMT value, patch area and the number of carotid plaques were lower(P<0.05).ConclusionRosuvastatin and dual antiplatelet combination therapy has good clinical effect for cerebral infarction patients,and have the clinical guiding significance.

cerebral infarction; cerebral infarction; dual antiplatelet; recurrent cerebral vascular events

段廣軍, 通信作者，男，本科，副主任醫師，研究方向： 腦血管病 E-mail：1319517487@qq.com。

R96

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1005-1678(2015)10-0099-03