羥丙甲纖維素對頭孢克洛緩釋片釋放度的影響

王淼，伍偉聰，張東升

(廣東省藥品檢驗所 輔料室，廣東 廣州 510180)

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羥丙甲纖維素對頭孢克洛緩釋片釋放度的影響

王淼Δ，伍偉聰，張東升

(廣東省藥品檢驗所 輔料室，廣東 廣州 510180)

目的 考察羥丙甲纖維素(hydroxypropyl methyl cellulose,HPMC)樣品對頭孢克洛緩釋片的緩控釋效果的影響。方法 收集不同廠商的10批羥丙甲纖維素樣品，考察不同批次HPMC樣品的黏度和分子量及分子量分布等特性，按固定處方以HPMC為阻滯劑制備頭孢克洛緩釋片，測定釋放度并比較分析不同批次HPMC對特定緩釋片的影響結果。結果 HPMC樣品的分子量大小與樣品的黏度呈正相關，分子量越大，藥物釋放速度越慢，緩控釋效果越好。結論 不同廠商的HPMC樣品質量穩定性各異，會影響制劑的緩控釋效果。

羥丙甲纖維素；分子量；釋放度；頭孢克洛緩釋片

頭孢克洛是口服頭孢菌素類抗生素，主要用于治療呼吸道感染、泌尿道感染、淋病菌感染、中耳炎等癥[1-4]。頭孢克洛緩釋片是經過藥劑學修飾、緩慢釋放的制劑，頭孢克洛緩釋片不僅保持其原有的抗菌特性，且具有減少服藥次數、改善依從性的優點[5-7]。羥丙甲纖維素是頭孢克洛緩釋片中較為關鍵的一種藥用輔料，羥丙甲纖維素為2-羥丙基醚甲基纖維素(HPMC)，在口服和局部用制劑中應用廣泛，根據黏度級別不同用途不同，低黏度級別的羥丙甲纖維素用于片劑包衣材料，高黏度級別的可作為片劑骨架的阻滯劑，有延緩藥物釋放的作用[8-9]。本文以頭孢克洛緩釋片為研究模型，選用相關輔料，固定組分和配比，再加不同廠家、不同黏度的羥丙甲纖維素壓片，建立研究模型，對該模型的釋放度進行考察研究，探索考察不同羥丙甲纖維素對頭孢克洛緩釋片藥物模型釋放度的影響。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 藥品與試劑：頭孢克洛原料藥(廣州白云山藥業；批號：GZDQ0030-00081-114；含量：95.15%)；頭孢克洛對照品(中國食品藥品檢定研究院；130481-201205；含量：95.3%)；羥丙甲纖維素(hydroxypropyl methyl cellulose,HPMC)(10批樣品分別來A廠商，批號2C26012N02、20112012N02、2B26012N01和13092808(M1400075)；B廠商，批號：3105678；C廠商，批號：201461115；D廠商，批號：140404、140305；E廠商，批號：20140314；F廠商，批號：1312-314)；甲基丙烯酸共聚物(上海永正化工有限公司)；硬脂酸鎂(安徽山河輔料股份有限公司)；微粉硅膠(德國WACKER公司)；其他試劑均為分析純。

1.1.2 實驗儀器：FODT-601FX光纖藥物溶出度實時測定儀(富科思科技)；UV-2550紫外分光光度計(日本島津儀器公司)；旋轉粘度計(Brookfield DV-S型)；DAWN EOS十八角激光散射儀(美國Wyatt公司)；Astra 6.1激光光散射數據采集及處理軟件；Waters 2695高效液相色譜儀，Waters 2420示差折光檢測器(Waters公司)；制備純化水的純水儀(Milli-Q)。

1.2 方法

1.2.1 黏度測定：取羥丙甲纖維素樣品10.0 g，按干燥品計算，加90 ℃的水使樣品與水總重為500.0 g，制成2.0%(g/g)的混懸液，充分攪拌約10 min，直至顆粒得到完全均勻的分散和潤濕，置冰浴中冷卻，冷卻過程中繼續攪拌40 min，離心除去氣泡，必要時加冷水調節重量，在(20.0±0.1) ℃，采用旋轉粘度計測定黏度，依照《中國藥典》二部附錄Ⅵ G第二法測定[5]。

1.2.2 分子量測定及分布考察：采用Wyatt-DAWN EOS十八角度激光散射儀、Waters2695高效液相色譜儀和Waters2420示差折光檢測器測定；色譜柱：凝膠色譜柱TSK G6000(7.5 mm×300 mm)和TSK G4000(7.5 mm×300 mm)2根柱子串聯使用；流動相：pH6.8磷酸鹽緩沖液(磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉濃度均為25 mmol/L，氯化鈉濃度為50 mmol/L，含0.02%疊氮化鈉)；流速：0.5 mL/min。

樣品溶液的制備：取羥丙甲纖維素樣品適量，用流動相溶解過夜，并稀釋至濃度為5 mg/mL溶液。取樣品溶液，進樣量為100 μL，記錄色譜圖，用Astra 6.1激光光散射數據采集及處理軟件分析處理。

1.2.3 緩釋片的制備釋放度測定：原料藥(頭孢克洛)和輔料(羥丙甲纖維素、甲基丙烯酸共聚物、微粉硅膠和硬脂酸鎂)干燥后分別過60目篩，將頭孢克洛、甲基丙烯酸共聚物、微粉硅膠等輔料分別和來自不同廠商的10批羥丙甲纖維素充分混勻20 min，過篩整粒，加硬脂酸鎂混合2 min，然后進行壓片，制得片重約為550 mg的頭孢克洛緩釋片。

1.2.4 釋放度測定

① 檢測波長的確定：取頭孢克洛對照品和頭孢克洛緩釋片，用0.1 mol/L鹽酸分別配制成濃度為25 μg/mL的對照品溶液和供試品溶液，同時取處方量輔料，用0.1 mol/L鹽酸溶解配制空白溶液。用濾紙濾過后，分別取續濾液在200～400 nm范圍內進行紫外掃描。

② 線性考察：精密稱取頭孢克洛對照品適量，加0.1 mol/L鹽酸溶解并稀釋制備2.5、12.5、25.0、37.5和50.0 μg/mL的對照品溶液，搖勻，濾過，取續濾液分別在265 nm處測定其吸光度，以吸光度A對濃度C做線性回歸。

③ 回收率試驗：分別取頭孢克洛對照品15、100、120 mg各3份，分別置于100 mL量瓶中，分別加入處方量的空白輔料，加 0.1 mol/L鹽酸溶液適量溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過，分別取各續濾液2.5 mL，置于100 mL量瓶中，用0.1 mol/L鹽酸稀釋至刻度，搖勻，即得。

④ 穩定性試驗：取回收率試驗項下的3個濃度的頭孢克洛對照品溶液，分別在0、1、2、4、6、8、16和24 h進行測定。

⑤ 樣品測定：取頭孢克洛對照品約0.08 g，精密稱定，用0.1 mol/L鹽酸溶解并稀釋至200 mL。

根據對照品溶液的濃度和測定條件，確定光纖探頭規格為0.5 mm。取上述對照品溶液6份，對應6個探頭分別測定吸光度，設定各探頭的校正因子后即可測定樣品。

取頭孢克洛緩釋片6片，采用《中國藥典》2010年版二部附錄ⅩC第一法裝置，照ⅩD法第一法[10]，以0.1 mol/L鹽酸900 mL為釋放介質，轉速為100 r/min，檢測波長為265 nm，依法操作，光纖溶出儀可實時記錄溶出杯吸光度值，并擬合釋放曲線，測定時間設定為5 h，測定10批樣品。

2 結果

2.1 粘度測定 黏度測定結果均在其標示黏度(標示黏度為2000～200000 mPa·s)的100%～130%。見表1。

表1 10批羥丙甲纖維素黏度測定結果

2.2 分子量測定及分布 經查閱可知羥丙甲纖維素的dn/dc值為0.14，統計計算的重均分子量測定結果為2.316×105～1.631×106。10批羥丙甲纖維素樣品分子量分布圖譜見圖1。從上述測定結果可知，HPMC樣品的分子量大小與樣品的黏度呈正相關，黏度越大，其分子量越大；相同黏度，分子量接近。不同廠家HPMC樣品的重均分子量統計值雖然一致，分子量分布有可能不盡相同。

圖1 10批HPMC分子量分布圖譜Fig.1 Distribution of molecular weight of 10 batches HPMC

2.3 釋放度測定

2.3.1 檢測波長的確定：對照品溶液和供試品溶液均在 265 nm 處有最大吸收，且輔料無干擾。

2.3.2 線性試驗：回歸方程為A=0.0211C+0.0025，r=1.0，結果表明在2.5～50.0 μg/mL線性范圍內線性良好。

2.3.3 回收率試驗：9份的溶液的平均回收率為101.0%，RSD為1.0%。見表2。

表2 樣品回收率試驗結果(n=3)

2.3.4 穩定性試驗：穩定性試驗的RSD為0.9%，表明該方法穩定性較好。

2.3.5 樣品釋放度試驗：10批樣品的釋放度曲線見圖2。從釋放曲線可知10批頭孢克洛緩釋片的釋放度差異較大，說明不同廠商和不同標示黏度羥丙甲纖維素的緩控釋效果不同，A廠商和B廠商的5批樣品緩控釋效果好于其余10批樣品，且A廠商相同黏度的樣品緩控釋效果較一致。

圖2 10批頭孢克洛緩釋片的釋放曲線Fig.2 Release curve of 10 batches of cefacor sustained-release tablets

2.4 結果比較分析

2.4.1 不同廠家的羥丙甲纖維素對緩釋片釋放度的影響：對10批樣品的釋放曲線對比研究發現，不同廠家不同標示黏度的羥丙甲纖維素樣品對頭孢克洛緩釋片的釋放度影響各不相同。其中A廠商和C廠商一批的羥丙甲纖維素制得頭孢克洛緩釋片的6片釋放曲線見圖3、圖4。可見A廠商樣品制劑的釋放度曲線重疊一致，重現性好于C廠商的樣品。這可能是由羥丙甲纖維素樣品均勻性的不同導致頭孢克洛緩釋片釋放曲線的重合度不同，從2批HPMC樣品的分子量分布圖(見圖5)。也可見C廠商樣品分子量分布寬于A廠商的樣品，樣品的均勻性不同，可見C廠商HPMC樣品均勻性好于A廠商的樣品，從而導致不同HPMC制得緩釋片的釋放曲線的重復性不一致。

圖3 A廠商HPMC制得的頭孢克洛緩釋片釋放曲線Fig.3 Release curve of cefacor sustained-release tablet made of HPMC from manufacture A

圖4 C廠商HPMC制得的頭孢克洛緩釋片釋放曲線Fig.4 Release curve of cefacor sustained-release tablet made of HPMC from manufacture C

圖5 2批HPMC(批號：20112012N02和20146115)分子量分布圖Fig.5 Distribution of molecular weight of two batches ofHPMC(lot number: 20112012NO2 and 20146115)

2.4.2 相同廠家不同黏度羥丙甲纖維素對緩釋片釋放度的影響：取同一廠家的不同黏度HPMC樣品(A廠商標識黏度分別為100000、4000 mPa·s)制得緩釋片的釋放曲線見圖6。從圖6可知，對同一廠商的樣品，黏度的大小影響著藥物的釋放速率。即黏度越大的樣品，分子量越大，藥物釋放速度越慢，緩控釋效果越好。

圖6 A廠商不同黏度HPMC制得的頭孢克洛緩釋片釋放曲線Fig.6 Release curve of cefacor sustained-release tablets made of HPMC with different viscosity from manufacture A

2.4.3 不同廠家相同標示黏度羥丙甲纖維素對緩釋片釋放度的影響：取不同廠家相同標示黏度的樣品(A廠商和F廠商標識黏度為100000 mPa·s)制得緩釋片的釋放曲線見圖7。從圖7可知，A廠商3批樣品制劑的釋放曲線較一致，說明該廠商樣品的質量穩定性較好；相對F廠商樣品制劑，其藥物釋放速度較慢，說明A廠商的羥丙甲纖維素緩控釋效果好于F廠商樣品。可見雖然樣品的標示黏度相同，但不同廠家的樣品緩控釋效果具有明顯差異，說明市場上不同廠家羥丙甲纖維素的質量差異較大。

圖7 A廠商和F廠商相同黏度HPMC制得的頭孢克洛緩釋片釋放曲線Fig.7 Release curve of cefacor sustained-release tablets made of HPMC with the same viscosity from manufacture A and F

3 討論

從對10批羥丙甲纖維素的黏度和分子量測定結果相關性分析發現：樣品標識黏度越大，分子量越大；羥丙甲纖維素標識黏度相同的樣品，分子量測定結果相近；標識黏度越大，其分子量越大。某些廠家樣品不同批次同一標識黏度的樣品分子量分布較一致，但分布寬度基本一致的不同批次樣品激光信號的重現性有差異，提示批間仍然存在差異。究其原因，樣品的生產工藝控制不同可能會導致產品均勻性不同，這些也解釋了A廠家樣品制劑的6片釋放曲線重現性好于其他廠家樣品。雖然不同廠樣品的表觀黏度一致，但也有可能是廠家為了達到一定的表觀黏度，將不同黏度的樣品進行混批導致樣品的分子量分布比較寬，樣品的均勻性不好。這些因素都可能導致不同廠家羥丙甲纖維素樣品緩控釋效果的差異和質量不同。從研究結果可知，羥丙甲纖維素樣品的分子量越大，藥物釋放速度越慢，緩控釋效果越好。不同廠商的HPMC樣品質量穩定性各異，會影響制劑的緩控釋效果，為制藥企業在制備緩釋片中選擇合適的藥用輔料羥丙甲纖維素提供了數據參考。

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(編校：王冬梅)

Effect of HPMC on release characteristics of cefaclor sustained-release tabletsinvitro

WANG MiaoΔ, WU Wei-cong, ZHANG Dong-sheng

(Guangdong Institute for Drug Control, Guangzhou 510180, China)

ObjectiveTo investigate effect of hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) toinvitrorelease characteristics of cefaclor sustained-release tablets.MethodsCollected 10 batches of HPMC from different manufacturers.Determined the viscosity, molecular weight and the distribution of molecular weight of HPMC.HPMC from different manufacturers was used as blocking agent for the preparation of cefaclor sustained-release tablets according to the same prescription.ResultsThe molecular weight was positively related to the viscosity of HPMC.The more molecular weight was, the slower the drugs release rate was,the better controlled released.ConclusionHPMC from different manufacturers show different quality stability and effectinvitrorelease of cefacor sustained-release tablets.

hydroxypropyl methyl cellulose; molecular weight; release characteristics; cefacor sustained-release tablets

王淼，通信作者，男，碩士，副主任藥師，研究方向：生化藥物及藥用輔料質量標準的研究，E-mail：949319255@qq.com。

R927

A

1005-1678(2015)10-0127-04