重組人生長激素對特發性矮小患兒癥血清胰島素樣生長因子1與胰島素樣生長因子結合蛋白3水平的影響

干冬梅，石小軍

(1.寧波市婦女兒童醫院 兒5科，浙江 寧波 315000；2.寧波市第二醫院 肝病科，浙江 寧波 315000)

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重組人生長激素對特發性矮小患兒癥血清胰島素樣生長因子1與胰島素樣生長因子結合蛋白3水平的影響

干冬梅1Δ，石小軍2

(1.寧波市婦女兒童醫院 兒5科，浙江 寧波 315000；2.寧波市第二醫院 肝病科，浙江 寧波 315000)

目的 探討重組人生長激素對特發性矮小癥患兒血清胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)與胰島素樣生長因子結合蛋白3(insulin-like growth factor binding protein-3,IGFBP-3)水平的影響。方法 收集寧波市婦女兒童醫院兒5科收治的特發性矮小癥患兒48例，隨機分為對照組和實驗組，每組各24例，對照組患兒給予營養治療，實驗組在對照組基礎上給予重組人生長激素治療，均治療12個月。治療結束后，對所有患兒的血清胰島素樣生長因子1、胰島素樣生長因子結合蛋白3水平及身高進行檢測。結果 與對照組治療后比較，實驗組患兒的血清IGF-1水平較高(P<0.05)；實驗組患兒的血清IGFBP-3水平較高(P<0.05)；實驗組患兒的身高較高(P<0.05)。結論 重組人生長激素能夠顯著提高特發性矮小癥患兒血清IGF-1、IGFBP-3水平，促進患兒生長，對臨床有指導意義。

重組人生長激素；特發性矮小癥；胰島素樣生長因子1；胰島素樣生長因子結合蛋白3

特發性矮小癥(idiopathic short stature，ISS)是指生長激素水平正常，不伴有潛在病理狀態的身材矮小，是導致兒童期身材矮小的常見原因，占矮小兒童的60%～80%[1]。目前，全球有將近2%的兒童患有矮小癥，而我國約有3900萬矮小人口，矮小癥的發病率為男性 4.87%，女性4.19%[2]，并且發病率有逐年上升的趨勢。我國需要治療的矮小患兒約為700萬，而接受治療的僅為3萬名左右，矮小身材兒童存在有不同程度的認知發育、個性、自尊心、自信心及社交能力等方面的問題[3]，對患兒的未來發展產生消極的影響。因此，及時診斷及合理有效的治療方法尤為重要。對于ISS的治療，目前臨床上主要采用營養支持、運動療法、藥物治療等方式，其中藥物治療是最有效的治療方式。重組人生長激素是ISS臨床治療常用的藥物，具有較強的促進蛋白質合成、調節內分泌系統、促進肌肉及骨骼生長的作用，有研究顯示，該激素不僅可以改善患兒的生長速度，而且不會導致兒童的青春期發育和骨成熟的提前[4]，在國內外ISS的治療中應用逐漸增多。因此，本研究通過觀察治療前后患兒血清胰島素樣生長因子1與胰島素樣生長因子結合蛋白3水平及身高的變化，探討重組人生長激素對ISS患兒的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集寧波市婦女兒童醫院兒5科2013年12月～2014年10月的確診為特發性矮小癥的患兒48例，隨機分為實驗組和對照組。實驗組患兒24例，男性14例，女性10例，年齡6-13歲，平均年齡(8.3±1.8)歲；年齡6～12歲，平均年齡(8.5±1.7)歲；平均身高(109.6±12.3)cm，平均骨齡(9.8±1.6)歲。對照組患兒24例，男性13例，年齡7～2歲，平均年齡(8.1±1.7)歲；女性11例，年齡6～13歲，平均年齡(8.4±1.9)歲；平均身高(110.2±11.9)cm，平均骨齡(9.7±1.8)歲。2組患兒的性別組成、年齡分布、身高、骨齡等一般資料比較差異無統計學意義。診斷及排除標準：診斷依據2007年欒斌主編的鄭州大學出版社出版的《兒科學(第二版)》關于特發性矮小癥的診斷標準[5]，并經實驗室及影像學檢查確診；排除標準：①合并染色體異常、先天性畸形、宮內發育遲緩的患兒；②繼發于垂體病變、甲狀腺功能下降、骨骼發育異常的矮小癥；③合并特納(turner)綜合征；④合并嚴重的肝、腎功能異常等；⑤合并性早熟；⑥臨床資料不完整的患兒。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：對照組患兒給予營養治療，制訂合理的飲食方案，補充適量的鈣質、維生素以及微量元素；實驗組患兒在對照組治療的基礎上給予注射用重組人生長激素(賽增，國藥準字S20050025，長春金賽藥業有限責任公司)0.15 IU/(kg·d)，1次/天，睡前半小時皮下注射。2組患兒均治療12個月。

1.2.2 血清指標采集：治療前后，所有研究對象均采集空腹12 h后靜脈血5 mL，通過離心機分離血清，采用臨床檢驗科貝克曼庫爾特UniCel DxI800全自動化學發光免疫分析儀，嚴格按照試劑盒(購自上海科端生物技術有限公司)說明書進行操作，通過化學發光法測定血清中胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)、胰島素樣生長因子結合蛋白3(insulin-like growth factor binding protein-3，IGFBP-3)水平。

1.2.3 臨床療效評價：治療前后，對所有患兒的身高進行測量，比較2組患兒身高的變化情況。

2 結果

2.1 治療前后2組患兒血清IGF-1水平比較 治療后2組患兒的血清IGF-1水平與治療前比較均明顯升高(P<0.05)；與對照組比較，實驗組患兒的血清IGF-1水平明顯較低(P<0.05)。見表1。

組別 例數時間IGF-1(ng/mL)對照組24治療前97.84±12.539治療后395.72±50.38*實驗組24治療前97.39±11.95治療后241.54±31.24#*

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.2 治療前后2組患兒血清IGFBP-3水平比較 治療后2組患兒的血清IGFBP-3水平與治療前比較均明顯升高(P<0.05)；與對照組治療后比較，實驗組患兒的血清IGFBP-3水平明顯較高(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后2組患兒血清IGFBP-3水平比較Tab.2 Comparison of serum IGFBP-3 levels between wo groups pre-and post-treatment ±s)

*P<0.05，與治療前比較，compared with pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.3 治療前后2組患兒身高比較 治療后實驗組患兒的身高與治療前比較升高(P<0.05)；與對照組治療后比較，實驗組患兒的身高明顯較高(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后2組患兒身高比較±s)Tab.3 Comparison of height between two groups pre-and ±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

3 討論

近年來，雖然我國人們的生活水平不斷提高，但是小兒矮小癥的發病率不斷上升，給患兒及家庭帶來痛苦。小兒矮小癥的發生與生長激素缺乏癥、生長激素神經分泌障礙、甲狀腺功能減退、宮內發育遲緩、特發性矮小、性早熟、營養缺乏等危險因素有關[6]，其中ISS是最常見的矮小類型。ISS發生的原因尚不明確，患兒除了身高處于同種族、同年齡、同性別健康兒童生長曲線第3百分位數或一2個標準差(SD)以下[7]之外，無其他異常，容易被忽視而失去治療時機，對患兒的心理健康以及未來發展造成影響。生長激素是由腺垂體細胞分泌的一種蛋白質，正常情況下呈脈沖式分泌，具有促進細胞生長增殖、促進蛋白質合成代謝、促進骨細胞增殖、骨骼生長，對于矮小患兒的生長具有很強的促進效應。重組人生長激素是一種由191個氨基酸殘基或N端有一甲硫氨酸的192個氨基酸殘基組成的蛋白，能夠發揮與生長激素相同的作用，主要應用于生長激素缺乏相關疾病的治療。雖然ISS患兒的生長激素水平與同齡兒童無明顯差異，但是，2003年美國FDA批準了重組人生長激素治療ISS患兒[8]，而且有研究認為，適量重組人生長激素可以改善ISS兒童的最終成人身高[9]，這可能與其影響IGF-1及IGFBP-3的功能有關。所以，本研究通過對患兒治療前后血清IGF-1、IGFBP-3水平及患兒身高的變化，探討重組人生長激素對ISS患兒的治療效果及作用機理。

本研究結果發現，實驗組患兒的血清IGF-1水平與對照組比較明顯升高(P<0.05)，證實了重組人生長激素能夠通過促進血清IGF-1水平的升高來促進患兒生長。IGF-1是一種單鏈多肽，由含有70個氨基酸的堿性肽組成，主要由肝臟細胞分泌，能夠促進生長與分化，對于機體的生長具有很重要的調節作用。IGF-1與生長激素水平關系密切，IGF-1的合成與分泌生長激素水平的調節，而IGF-1的水平又能形成負反饋，調節垂體分泌生長激素。生長激素生理作用的發揮也離不開IGF-1，正常情況下，生長激素通過刺激IGF-1的產生作為生長素介質，來發揮促進骨骼生長、調節機體代謝、促進蛋白質合成的作用。曾有報道認為，血清IGF-1可以作為判斷和預測生長激素對未青春發育ISS兒童療效的指標[10]。

IGFBP-3是胰島素樣生長因子結合蛋白家族的一員，其在血清中含量最多，屬于大分子糖蛋白，特異性地與IGF-1具有高度親和力。IGFBP-3能夠與血清中IGF-1結合，延長IGF-1的半衰期，同時影響IGF-1的轉運及與受體的結合，通過調節IGF-1在血液中的逸出、穩定IGF-1濃度、協助IGF-1定位、影響IGF-1與受體的結合，來發揮促進生長的作用。有研究表明，血清IGF-1和IGFBP-3可以作為判斷和預測ISS兒童療效的指標[11]。本研究結果顯示，實驗組患兒的血清IGFBP-3水平與對照組比較明顯升高(P<0.05)，表明重組人生長激素能夠通過促進血清IGFBP-3水平的升高來增強治療效果。因此，臨床療效評價結果顯示，治療后實驗組患兒的身高與對照組比較明顯較高(P<0.05)。

本實驗通過48例特發性矮小癥患兒血清IGF-1、IGFBP-3水平及患兒身高的檢測結果進行分析，證實了重組人生長激素能夠顯著提高特發性矮小癥患兒血清IGF-1、IGFBP-3水平，促進患兒生長，對臨床有指導意義。下一步研究將進行分子機制方面研究，為本實驗所反映的現象做出進一步論證和分析。

[1] 梁萃.特發性矮小癥50例臨床分析[D].沈陽：中國醫科大學，2013.

[2] 楊曄. 中西醫結合治療矮小癥的進展及生長激素的安全性研究[D].北京：北京中醫藥大學， 2012.

[3] 邱菊.矮身材兒童血清中金屬元素的臨床分析及意義[D].石家莊：河北醫科大學，2010.

[4] 何毅，鐘燕，趙莎，等.重組人生長激素對不同青春期特發性矮小癥療效研究[J].醫學綜述，2011，17(22)：3484-3486.

[5] 欒斌.兒科學(第二版)[M].鄭州：鄭州大學出版社，2007.337.

[6] 林雪霞.200例兒童矮小癥病因分析[J].黑龍江醫學，2015，39(6)：629-630，631.

[7] 鄭億，吳春燕，姜春巖，等.rhGH治療青春前期ISS骨代謝指標分析及干預措施[J].齊齊哈爾醫學院學報，2014，35(2)：166-168.

[8] 羅佳美，何玉清，劉敏,等.重組人生長激素治療青春后期特發性矮小的療效觀察[J].中國當代兒科雜志，2014，16(2)：208-210..

[9] 侯小霞，婁丹，喬召華，等.生長激素治療兒童特發性矮身材的促生長療效與血清IGF-1、IGFBP-3關系研究[J].中國實用醫藥，2015，10(23)：1-2，3.

[10] 張宇，李溫慈，應克偉，等.IGF-1與IGFBP-3在未青春發育特發性矮小兒童生長激素治療中的意義[J].中國現代醫生，2013，51(33)：50-52.

[11] 楊立礎，謝志明，張宇，等.特發性矮小癥兒童rhGH治療第八天血清中IGF-1和IGFBP-3變化與療效關系的研究[J].海峽藥學，2014，26(7)：172-175.

(編校：王冬梅)

Effect of recombinant human growth hormone on serum levels of insulin like growth factor 1 and insulin-like growth factor binding protein 3 in children with idiopathic short stature

GAN Dong-mei1Δ, SHI Xiao-jun2

(1. The Fifth Department of Pediatrics, Ningbo Women & Children’s Hospital, Ningbo 315000, China; 2.Department of Hepatology, Ningbo No.2 Hospital, Ningbo 315000, China)

ObjectiveTo investigate the effect of recombinant human growth hormone on serum levels of insulin like growth factor 1(IGF-1) and insulin-like growth factor binding protein 3(IGFBP-3)in children with short stature.Methods48 children were diagnosed with idiopathic short stature were collected. All children were randomly divided into control group and experimental group,24 cases in each group. Children in control group received nutritional therapy, children in experimental group were given recombinant human growth hormone on the basis of control group treatment, both group were treated for 12 month.After the treatment, the serum levels of IGF-1,IGFBP-3 and the height were detected in all children.ResultsCompared with control group post-treatment,,the serum level of IGF-1 was higher in experimental group (P<0.05);the serum level of IGFBP-3 was higher in experimental group (P<0.05);the height was higher in experimental group (P<0.05).ConclusionRecombinant human growth hormone can significantly increase the serum levels of IGF-1 and IGFBP-3 in children with idiopathic short stature, promote children growth, and have a guiding significance for clinical.

recombinant human growth hormone; idiopathic short stature; insulin like growth factor 1; insulin-like growth factor binding protein-3

干冬梅，通信作者，女，本科，主治醫師，研究方向：兒科內分泌，E-mail：ningbogandm@163.com。

R725.8

A

1005-1678(2015)12-0051-03