外周血NLR與PLR對(duì)原發(fā)性胃癌患者生存狀況的評(píng)估價(jià)值

陳志奇，劉朔婕，陳波

(廈門(mén)大學(xué)附屬第一醫(yī)院 檢驗(yàn)科，福建 廈門(mén) 361003)

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外周血NLR與PLR對(duì)原發(fā)性胃癌患者生存狀況的評(píng)估價(jià)值

陳志奇Δ，劉朔婕，陳波

(廈門(mén)大學(xué)附屬第一醫(yī)院 檢驗(yàn)科，福建 廈門(mén) 361003)

目的 探討原發(fā)性胃癌患者入院時(shí)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)和血小板與淋巴細(xì)胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio， PLR)對(duì)胃癌患者生存預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法 分析132例原發(fā)性胃癌患者及30例健康對(duì)照的臨床資料，采用Kaplan-Meier、Log-rank檢驗(yàn)、多元COX回歸分析胃癌患者的生存狀況。結(jié)果 病例組NLR、PLR水平均明顯高于健康對(duì)照組(t=6.67,P=0.000；t=13.23，P=0.000)；年齡越高、腫瘤直徑越大、臨床分期越高、分化程度越差、出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及未進(jìn)行手術(shù)治療NLR、PLR有升高的趨勢(shì)(P<0.05)；NLR與PLR呈明顯的正相關(guān)關(guān)系(r=0.3164,P=0.0002)；低NLR組生存時(shí)間為(57.59±2.23)月(中位生存時(shí)間為55個(gè)月)，高NLR組生存時(shí)間為(35.22±3.09)月(中位生存時(shí)間為37個(gè)月)，2者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.298，P=0.0361)；低PLR組生存時(shí)間為(54.09±2.66)月(中位生存時(shí)間為54個(gè)月)，高PLR組生存時(shí)間為(35.22±2.75)月(中位生存時(shí)間為37個(gè)月)，2者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.879,P=0.0377)。胃癌患者總體生存期的獨(dú)立影響因素有年齡、臨床分期、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及NLR、PLR水平(P<0.05)。結(jié)論 胃癌患者NLR、PLR顯著升高，與患者的年齡、腫瘤大小、轉(zhuǎn)移程度、臨床分期等密切相關(guān)，并且對(duì)于患者的生存預(yù)后變差具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

原發(fā)性胃癌；中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)；血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)；生存預(yù)后

胃癌是世界范圍內(nèi)的常見(jiàn)惡性腫瘤之一，中國(guó)也是一個(gè)胃癌大國(guó)。盡管隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，胃癌的診斷方法和手術(shù)治療技術(shù)均有長(zhǎng)足進(jìn)步，然而，一方面胃癌的發(fā)病率和患病率居高不下，另一方面，胃癌的3年生存率和5年生存率均未有明顯改善。臨床上，胃癌的治療手段仍以手術(shù)切除聯(lián)合輔助放化療的綜合性治療方案為代表[1]。由于胃癌患者的診斷時(shí)，往往已發(fā)展為晚期。為改善胃癌患者的生存狀況，臨床上將研究的焦點(diǎn)集中于如何及時(shí)預(yù)測(cè)胃癌患者的生存狀況，為其治療提供珍貴的時(shí)間。近年來(lái)，學(xué)者們?cè)絹?lái)越認(rèn)同如下觀點(diǎn)：胃癌患者機(jī)體的微炎癥狀態(tài)和機(jī)體的免疫力對(duì)生存預(yù)后可產(chǎn)生重要的影響。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)和血小板與淋巴細(xì)胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio， PLR)均是反應(yīng)機(jī)體免疫狀態(tài)的標(biāo)志物，還可以綜合反應(yīng)重大疾病患者機(jī)體內(nèi)的炎癥狀態(tài)[2-3]。近年來(lái)，有研究結(jié)果顯示：NLR和PLR對(duì)惡性腫瘤的生存預(yù)后具有指示意義，但與胃癌的生存預(yù)后的關(guān)系尚不明確[2]。為了進(jìn)一步探討NLR和PLR對(duì)胃癌患者生存預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，本研究以原發(fā)性胃癌患者為研究對(duì)象，檢測(cè)并分析NLR和PLR與患者生存率的關(guān)系，旨在為胃癌的治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2008年1月～2010年1月間在廈門(mén)大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤外科接受治療的原發(fā)性胃癌患者132例為研究對(duì)象，其中：男性80例，女性52例，平均年齡(52.13±10.24)歲。另選取同期在我院健康體檢的正常者30例為對(duì)照組，男性17例，女性13例，平均年齡(51.66±9.98)歲，2組的年齡、性別分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

入選標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)過(guò)組織病理學(xué)明確診斷為原發(fā)性胃癌；術(shù)前均未行放療、化療等輔助治療；未發(fā)生嚴(yán)重的感染性疾病，以免影響患者的免疫水平。

排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合上述入選標(biāo)準(zhǔn)；多發(fā)腫瘤；非腫瘤原因死亡。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 信息采集：本研究采用自制的調(diào)查問(wèn)卷收集患者的人口學(xué)信息和臨床病理參數(shù)信息，包括：年齡、性別、職業(yè)、家族史、腫瘤發(fā)病部位、病理類(lèi)型、組織學(xué)分化程度、腫瘤最大直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、TNM分期、是否手術(shù)。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)：收集患者入院血常規(guī)指標(biāo)，包括血紅蛋白、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)，計(jì)算NLR和PLR。根據(jù)參考文獻(xiàn)的報(bào)道，以NLR=4為界點(diǎn)，將NLR≥4為高NLR組，NLR<4為低NLR組；以PLR=195為界點(diǎn)，將PLR≥195為高PLR組，PLR<195為低PLR組[4-5]。

1.2.3 隨訪：本研究參照日本2013年版《胃癌處理規(guī)約》的治療方案進(jìn)行規(guī)范化治療[2]。患者出院后采用電話、信件、上門(mén)等形式進(jìn)行≥5年的隨訪，最終一次隨訪為2015年2月。

2 結(jié)果

2.1 NLR、PLR與臨床病理參數(shù)的相關(guān)性分析 NLR、PLR與臨床病理參數(shù)的相關(guān)性分析結(jié)果見(jiàn)表1，由表1可見(jiàn)，除性別外，NLR、PLR與年齡、腫瘤直徑、臨床分期、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有無(wú)手術(shù)等因素均有關(guān)系，不同病理參數(shù)間NLR、PLR的變化趨勢(shì)基本相同，即：年齡越高、腫瘤直徑越大、臨床分期越高、分化程度越差、出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及未進(jìn)行手術(shù)治療NLR、PLR有升高的趨勢(shì)。見(jiàn)表1。

表1 NLR、PLR與臨床病理參數(shù)的相關(guān)性分析Tab.1 Correlation between NLR, PLR and clinical pathological parameters

圖1 入院時(shí)病例組與對(duì)照組NLR、PLR水平比較Fig.1 Comparison of NLR and PLR levels in the case group and the control group at admission

2.2 病例組與對(duì)照組NLR、PLR水平比較 本組132例原發(fā)性胃癌患者入院時(shí)的NLR、PLR水平見(jiàn)圖1，NLR中位水平為2.51，平均(2.85±1.88)；PLR中位水平為186.26，平均(184.25±19.48)；健康對(duì)照組NLR、PLR分別為(1.326±0.88)、(103.63±32.00)：2者均明顯高于健康對(duì)照組(t=6.67，P=0.000；t=13.23，P=0.000)。見(jiàn)圖1。

2.3 NLR與PLR的相關(guān)性分析 經(jīng)Pearson相關(guān)性分析，NLR與PLR呈明顯的正相關(guān)關(guān)系(r=0.3164, P=0.0002)，即：NLR與PLR2者具有同向變化的趨勢(shì),見(jiàn)圖2。

圖2 入院時(shí)NLR、PLR水平相關(guān)性分析Fig.2 Correlation analysis of NLR and PLR levels at admission

2.3 不同NLR、PLR水平組患者的生存預(yù)后分析 本組患者行手術(shù)切除，如有必要?jiǎng)t進(jìn)行淋巴結(jié)清掃，同時(shí)輔助必要的放化療綜合治療方案?；颊叱鲈汉螅瑢?duì)兩組患者均進(jìn)行≥5年隨訪(電話、門(mén)診隨訪等)。

不同NLR、PLR水平組患者的Kaplan-Meier生存曲線見(jiàn)圖3，可知，結(jié)果顯示：總體生存時(shí)間為(51.33±2.94)月，低NLR組生存時(shí)間為(57.59±2.23)月(中位生存時(shí)間為55個(gè)月)，高NLR組生存時(shí)間為(35.22±3.09)月(中位生存時(shí)間為37個(gè)月)，經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)，2者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.298,P=0.0361)；低PLR組生存時(shí)間為(54.09±2.66)月(中位生存時(shí)間為54個(gè)月)，高PLR組生存時(shí)間為(35.22±2.75)月(中位生存時(shí)間為37個(gè)月)，經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)，2者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.879，P=0.0377)。見(jiàn)圖3。

圖3 不同NLR、PLR水平的Kaplan-Meier生存曲線Fig.3 Kaplan-Meier survival curves of different NLR and PLR levels

2.4 胃癌患者總體生存期的多因素COX回歸分析 經(jīng)多因素COX回歸分析，胃癌患者總體生存期的獨(dú)立影響因素有年齡、臨床分期、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及NLR、PLR水平，提示：NLR、PLR水平升高與胃癌患者的總體生存期縮短具有相關(guān)性。見(jiàn)表2。

表2 胃癌患者總體生存期的多因素COX回歸分析Tab.2 Multiple factors COX regression analysis of overall survival in patients with gastric cancer

3 討論

近年來(lái)，全世界范圍內(nèi)的胃癌發(fā)病率具有升高的趨勢(shì)，同時(shí)，日趨年輕化。在過(guò)去的20年內(nèi)，胃癌的規(guī)范化治療方案取得長(zhǎng)足發(fā)展，從手術(shù)切除技術(shù)到放化療輔助方案等治療效果均有明顯改善。但是，胃癌患者的5年生存率并未取得明顯的延長(zhǎng)，一方面與胃癌患者的診斷大多都為中晚期有關(guān)，另一方面，對(duì)于原發(fā)性胃癌而言，臨床上仍然缺乏靈敏、特異地預(yù)測(cè)患者的生存預(yù)后，同時(shí)對(duì)治療方案具有指示意義的指標(biāo)或者生物標(biāo)志物[6]。因此，臨床上積極探索可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)患者生存預(yù)后的評(píng)估指標(biāo)，是改善患者生存期、提高生活質(zhì)量的重要課題之一。

在上述背景下，對(duì)惡性腫瘤與炎癥、機(jī)體免疫狀況之間的關(guān)系研究也成為研究熱點(diǎn)之一。目前，臨床上已比較公認(rèn)的觀點(diǎn)為：腫瘤及其周?chē)M織中的慢性炎性反應(yīng)引起的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)是腫瘤發(fā)生的根本原因[7]。隨著醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)技術(shù)和分子生物學(xué)的發(fā)展，人們對(duì)于淋巴細(xì)胞及機(jī)體的微炎癥狀態(tài)與惡性腫瘤的關(guān)系有了更深、更明確的認(rèn)識(shí)。研究已經(jīng)證實(shí)：惡性腫瘤細(xì)胞的侵襲能力不僅與腫瘤細(xì)胞的本質(zhì)特性具有關(guān)系，而且取決于腫瘤細(xì)胞的所處的微環(huán)境，特別是各種炎癥因子的相互作用的綜合效果，對(duì)于患者的生存預(yù)后也可以產(chǎn)生重要的影響。具體的機(jī)制可能為：炎癥細(xì)胞分泌的炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子可以刺激機(jī)體產(chǎn)生一系列的應(yīng)激反應(yīng)，從而引起炎癥細(xì)胞過(guò)度聚集，最終導(dǎo)致細(xì)胞氧化損傷等負(fù)性的生物學(xué)效應(yīng)，影響機(jī)體的微環(huán)境，最終引起促進(jìn)正常細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)變，并增強(qiáng)腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移等能力[7-9]。

NLR和PLR作為機(jī)體炎癥反應(yīng)的最直觀的生物標(biāo)志物，可以直觀反應(yīng)機(jī)體的炎癥狀態(tài)和免疫水平。目前臨床上認(rèn)為：NLR和PLR水平可以作為包括肝癌、肺癌、卵巢癌等眾多惡性腫瘤的治療效果判斷、生存預(yù)后評(píng)估等有效指標(biāo)。與傳統(tǒng)的腫瘤標(biāo)志物相比，NLR和PLR具有靈敏度和特異度較高、經(jīng)濟(jì)、檢測(cè)簡(jiǎn)單、易于被廣大患者所接受等優(yōu)點(diǎn)[10-11]。

本研究分析結(jié)果顯示：胃癌患者的NLR、PLR水平明顯高于健康對(duì)照組；胃癌患者NLR、PLR水平與患者的年齡、腫瘤的大小、是否轉(zhuǎn)移、TNM分期等臨床病理參數(shù)均密切相關(guān)。目前，上述規(guī)律的發(fā)生機(jī)制尚未證實(shí)，一般認(rèn)為：惡性腫瘤的發(fā)生起點(diǎn)在于感染或炎癥反應(yīng)，此類(lèi)感染或炎癥均可引起NLR、PLR等水平的升高。中性粒細(xì)胞能夠通過(guò)重塑細(xì)胞外基質(zhì)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、侵襲，可以明顯抑制淋巴細(xì)胞對(duì)于惡性腫瘤細(xì)胞的殺傷功能。而血小板可釋放血小板反應(yīng)蛋白等因子，有利于惡性腫瘤細(xì)胞的血行擴(kuò)散[11]。因此，當(dāng)NLR、PLR升高時(shí)，意味著機(jī)體的有效防御能力減弱，抵御惡性腫瘤細(xì)胞的屏障被破壞，最終導(dǎo)致患者的生存預(yù)后變差。上述機(jī)制分析與本研究結(jié)果是相符合的。

綜上所述，胃癌患者NLR、PLR顯著升高，與患者的年齡、腫瘤大小、轉(zhuǎn)移程度、臨床分期等密切相關(guān)，并且對(duì)于患者的生存預(yù)后變差具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

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(編校：譚玲)

Value of peripheral NLR and PLR for the survival of patients with primary gastric cancer

CHEN Zhi-qiΔ, LIU Shuo-jie, CHEN Bo

(Department of Clinical Laboratory, The First Affiliated Hospital of Xiamen University, Xiamen 361003, China)

ObjectiveTo investigate value of peripheral NLR and PLR for the survival of patients with primary gastric cancer.MethodsThe clinical data of 132 primary gastric cancer patients and 30 healthy controls were analyzed by the Kaplan-Meier, Log-rank test and multivariate COX regression.ResultsNLR, PLR levels of the case group were significantly higher than that in the healthy control group (t=6.67,P=0.000;t=13.23,P=0.000); the higher the age, the greater tumor diameter, the higher the degree of differentiation, lymph node metastasis, and not be treated with surgery, NLR and PLR could increase (P<0.05); NLR and PLR showed a significant positive correlation (r=0.3164,P=0.0002); survival time of low NLR group was (57.59±2.23) months and high NLR group was (35.22±3.09) months(P<0.05); survival time of low PLR group was (54.09±2.66) months and high PLR group was (35.22±2.75 ) months(P<0.05); age, clinical stage, lymph node metastasis and NLR, PLR levels were independent factors for the overall survival in patients with gastric cancer (P<0.05).ConclusionNLR and PLR of gastric cancer patients increase significantly and are closely related to tumor size, metastasis, clinical stage, and the deterioration, which showes some predictive value for the survival prognosis of the patients.

primary gastric cancer; neutrophil and lymphocyte ratio (NLR); platelet and lymphocyte ratio (PLR); survival prognosis

陳志奇，通訊作者，男，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：臨床血液學(xué)檢驗(yàn)，E-mail:2031801767@qq.com。

R735.34

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1005-1678(2015)09-0103-04