卡培他濱對晚期胃癌患者血清TNF-α、IL-6、VEGF及腫瘤標志物水平的影響及其療效

羅忠民，路太英，路彥娟，桑璐倩

(鄭州大學第一附屬醫院 腫瘤內科三病區，河南 鄭州 450052)

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卡培他濱對晚期胃癌患者血清TNF-α、IL-6、VEGF及腫瘤標志物水平的影響及其療效

羅忠民，路太英Δ，路彥娟，桑璐倩

(鄭州大學第一附屬醫院 腫瘤內科三病區，河南 鄭州 450052)

目的 觀察卡培他濱治療晚期胃癌(advanced gastric cancer，AGC)患者的療效、不良反應及其對患者血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和腫瘤標志物CEA、CA19-9、CA125的影響。方法 選取鄭州大學第一附屬醫院腫瘤科2012年10月～2014年10月收治的161例晚期胃癌患者，隨機將其分為對照組78例與觀察組83例。對照組給予常規多西紫杉醇加順鉑方案治療，觀察組在常規治療基礎上給予卡培他濱口服治療，觀察并比較2組患者療效、不良反應及其對患者血清TNF-α、IL-6、VEGF和腫瘤標志物CEA、CA19-9、CA125水平的影響。結果 觀察組患者治療有效率與對照組比較差異無統計學意義(50.6%vs.43.6%，χ2=0.793，P=0.373)，觀察組患者疾病控制率與對照組比較差異無統計學意義(78.3%vs. 69.2%，χ2=1.720，P=0.190)。觀察組患者半年、1年及2年生存率均顯著高于對照組(90.4%vs.71.8%，78.3% vs. 57.7%，60.2% vs.41.0%，P<0.05)。觀察組患者Ⅰ-Ⅱ度胃腸道不良反應發生率明顯高于對照組患者(P<0.05)。觀察組治療后血清VEGF水平顯著低于對照組，而TNF-α、IL-6水平明顯高于對照組(P<0.05)。觀察組治療后CEA、CA19-9、CA125均顯著低于對照組(P<0.05)。結論 卡培他濱能夠改善機體免疫功能，抑制腫瘤血管形成，治療晚期胃癌療效確切,可有效提高患者生存率,且不良反應輕微。這可能與卡培他濱能夠調節患者VEGF、TNF-α、IL-6和腫瘤標志物CEA、CA19-9、CA125水平有關。

卡培他濱；晚期胃癌；腫瘤壞死因子-α；白介素-6；血管內皮生長因子；腫瘤標志物

胃癌的發病率居惡性腫瘤的第4位,病死率位居各種惡性腫瘤的第3位，其發病率與死亡率均較高,嚴重威脅人類健康[1]。大部分胃癌患者在確診時已失去了最佳手術機會，化學治療可提高晚期胃癌患者的生活質量,延長生存期，因此進展期胃癌的化療在整個胃癌的治療過程中占有極為重要的地位[2]。但胃癌化療方案眾多,目前尚無“金標準”可循[3]。新藥和新治療策略的不斷出現為胃癌患者的治療帶來新的希望。近年來，抗癌藥物卡培他濱療效顯著、不良反應較小，在臨床上廣泛用于晚期原發性或轉移性乳腺癌、直腸癌、結腸癌和胃癌的治療[4]。臨床雖有將卡培他濱用于治療晚期胃癌的報道，卻并無血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和腫瘤標志物CEA、CA19-9、CA125研究分析的報道。本研究通過觀察卡培他濱對晚期胃癌患者血清TNF-α、IL-6、VEGF和腫瘤標志物水平的影響，分析卡培他濱治療晚期胃癌患者的臨床療效，為胃癌患者的治療提供新的方法和思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集鄭州大學第一附屬醫院2012年10月～2014年10月已確診為Ⅲ期、Ⅳ期胃癌的患者161例，年齡20～80歲。采用分層隨機法將患者分為對照組78例和觀察組83例。對照組患者男40例,女38例，平均年齡(57.9±16.9)歲，病理類型：低分化腺癌42例,高分化腺癌15例,印戎細胞癌12例,黏液腺癌9例。觀察組患者男性42例,女性41例，平均年齡(58.9±13.5)歲，病理類型:低分化腺癌42例,高分化腺癌19例,印戎細胞癌13例,黏液腺癌9例。2組患者在年齡、性別及病理類型的差異均無統計學意義。本研究已獲本院醫學倫理委員會批準。

納入標準：①KPS評分要求大于60分，預期生存時間大于3個月，有完全民事行為能力；②無處于活動期心、肺、腦等基礎疾病，治療前血常規、血液生化、腫瘤標志物、心電圖、影像學檢查等檢查基本正常；③初診患者，既往均未接受腫瘤方面的治療；④病理學或細胞學經我院病理科診斷為中晚期胃癌；⑤有可測量病灶；⑥影像學分期為不能手術的Ⅲ-Ⅳ期患者；⑦化療前均簽署化療同意書。

排除標準：①一般情況、年齡不符合者；②未完成至少2個周期化療者；③接受其他腫瘤相關治療者；④無完全民事行為能力者。

1.2 治療方法 對照組給予多西紫杉醇(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20020543)聯合順鉑(齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021358)常規化療，具體給藥方法是：于第1天給予靜脈滴注多西紫杉醇，滴注量為65～75 mg/m2；第1～5天給予順鉑避光靜脈滴注,滴注量為15～20 mg/m2；治療21 d為1個周期。觀察組在對照組給藥基礎上口服卡培他濱片(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20133365)聯合化療，具體給藥方法是：第1～14天口服卡培他濱1000 mg/m2,2次/天，治療1個周期為21 d。化療2周期后對可測量病灶進行療效評定，如無疾病進展時則繼續4～6個周期的化療。化療前給予5-HT3受體拮抗劑[鹽酸托烷司瓊注射液(四川太極制藥有限公司，國藥準字H20090020)]止吐預處理；化療期間給予復方甘草酸苷注射液(北京凱因科技股份有限公司，國藥準字H20058999)持續靜脈滴注保肝、保胃、足量水化等處理；用多西紫杉醇前1天晚上服用地塞米松(廈門星鯊制藥有限公司，國藥準字H35021298)抗過敏，并預防水鈉潴留。

1.3 療效評價及觀察指標 根據美國癌癥研究中心實體瘤療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)療效評估方法(2000年)評價臨床近期療效，包括完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、穩定(stable disease，SD)、進展(progressive disease，PD)。完全緩解：所有目標病灶消失且病理性淋巴結短徑<10 mm；部分緩解：與基線病灶長徑總和比較縮小30%；疾病進展：原靶病灶長徑總和增加大于20%且原靶病灶長徑總和增加的絕對值大于5 mm；疾病穩定：基線病灶長徑總和有縮小但未達部分緩解或有增加但未達疾病進展[5]。有效=CR+PR，疾病控制=CR+PR+SD。

隨訪記錄患者半年、1年、2年的生存率。

依據世界衛生組織(World Health Organization，WHO)制定的不良反應評價標準[6]，對胃癌患者的不良反應進行評估。治療期間觀察記錄并比較2組患者的不良反應發生情況。

2組患者在治療前、治療后均空腹采集靜脈血，將靜脈血裝入采血管中，3000 r/min離心10 min，離心結束后將上層血清裝入離心管，并在離心管上標注姓名、組別及日期等，放入-80 ℃冰箱中備用。采用ELISA法檢測治療前后2組患者血清TNF-α、IL-6、VEGF和腫瘤標志物CEA、CA19-9、CA125水平。

2 結果

2.1 治療后2組患者瘤體大小治療效果比較 觀察組患者治療有效率與對照組比較差異無統計學意義(50.6%vs.43.6%，χ2=0.793，P=0.373)，觀察組患者疾病控制率與對照組比較差異無統計學意義(78.3%vs. 69.2%，χ2=1.720，P=0.190)。見表1。

表1 治療后2組患者瘤體大小治療效果比較Tab.1 Comparison of efficacy on tumorous size between two groups

2.2 2組患者生存率比較 觀察組患者半年、1年及2年生存率均顯著高于對照組(90.4%vs.71.8%，78.3% vs. 57.7%，60.2% vs.41.0%，P<0.05)。見表2。

表2 2組患者生存率比較[n(%)]Tab.2 Comparison of survival rate between two groups[n(%)]

2.3 2組患者不良反應情況比較 2組患者在中性粒細胞減少、血小板減少、血紅蛋白減少、肝功能損害以及手足綜合征等不良反應方面差異無統計學意義，觀察組患者Ⅰ-Ⅱ度胃腸道反應發生率明顯高于對照組患者(χ2=15.636，P<0.05)。見表3。

表3 2組患者不良反應情況比較(n)Tab.3 Comparison of adverse reactions between two groups(n)

2.4 2組患者血清TNF-α、IL-6、VEGF水平比較 治療前，2組VEGF、TNF-α、IL-6水平比較差異無統計學意義。治療后，2組上述指標水平均不同程度下降(P<0.05)。觀察組治療后血清VEGF水平顯著低于對照組，而TNF-α、IL-6水平明顯高于對照組(P<0.05)。見表4。

組別 例數時間TNF-αIL-6VEGF對照組78治療前312.38±1.78179.54±2.12424.08±81.83治療后161.27±1.11*92.76±1.86*320.59±41.66*觀察組83治療前314.41±1.76180.58±2.15426.02±79.87治療后279.36±0.25*#144.77±1.57*#206.54±40.74*#

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.5 2組患者血清CEA、CA19-9、CA125水平比較 2組患者治療前血清CEA、CA19-9、CA125水平相比較差異無統計學意義。治療后，2組患者血清上述指標水平均較治療前顯著降低(P<0.05)。觀察組治療后CEA、CA19-9、CA125均顯著低于對照組(P<0.05)。見表5。

組別 例數時間CEA(ng/mL)CA19-9(U/mL)CA125(U/mL)對照組78治療前38.23±19.8276.62±47.3462.39±21.48治療后27.57±13.56*52.48±32.42*42.44±14.61*觀察組83治療前37.79±20.7175.23±47.6961.13±21.45治療后19.18±9.37*#31.61±20.04*#26.24±9.21*#

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

3 討論

晚期胃癌患者采用適量化療，能減緩腫瘤的發展速度，改善癥狀，有一定的近期效果。進展期胃癌根治術后、姑息手術后或根治術后復發者需要化療。對于晚期胃癌,聯合化療在抑制病情進展及延長總生存期等方面均優于最佳支持治療及單藥化療[7]。胃癌常用的口服化療藥有替加氟、尿嘧啶替加氟片、替吉奧等，常用的靜脈化療藥有氟尿嘧啶、順鉑、紫杉醇、依托泊苷等。近年來卡培他濱等新的化療藥物用于胃癌。但在化療過程中，患者普遍有明顯的惡心嘔吐和骨髓抑制等副作用，給患者帶來不適感。所以需要注意的是，化療并非適用于所有的胃癌患者，對于那些體質差、免疫功能低下或者惡液質的老年患者應該慎用。那么如何選擇有效并且不良反應較小的化療藥物以及合理的化療方案就成為了當前胃癌治療所重點關注的問題。

多西紫杉醇聯合順鉑治療胃癌取得較好的療效，并且應用于多種癌癥的常規治療，但其療效仍有待于進一步提高[8]。卡培他濱是氟化尿嘧啶類藥物，它是通過TP酶在機體內最終轉化為5-氟尿嘧啶來達到抑制腫瘤細胞的目的。TP酶在正常組織的表達較低而在癌細胞中的表達水平卻很高，因此在卡培他濱治療胃癌時，對癌細胞具有選擇性的殺傷作用，藥物不良反應明顯降低[9]。本研究中,觀察組和對照組有效率和疾病控制率差異均無統計學意義，表明卡培他濱并不能明顯提高現有胃癌化療方案的有效率。然而，聯合卡培他濱治療后可以顯著提高胃癌患者遠期生存率,2組差異具有顯著統計學意義(P<0.05)。此外,聯合卡培他濱治療并未顯著增加患者在中性粒細胞減少、血小板減少、血紅蛋白減少、肝功能損害及手足綜合征等方面的不良反應,但是其Ⅰ-Ⅱ度胃腸道反應方面的不良反應卻有所增加(P<0.05)。這些結果表明，卡培他濱治療晚期胃癌，不但可以延長患者生存期，安全性也較好。

腫瘤患者體內存在著以細胞免疫為主的抗腫瘤機制，這種機制主要由IL-6、TNF-α等細胞因子調節[10]。在應用化療藥物之后IL-6、TNF-α水平都會下降，免疫功能受到損害，影響化療效果。VEGF是公認的促血管生成因子，胃癌患者中該因子水平顯著高于健康人[11]。因此，降低VEGF表達，提高IL-6、TNF-α細胞因子水平，可以減少腫瘤血管形成，改善患者的機體免疫，提高胃癌治療效果。腫瘤標志物水平直接顯示胃癌病情輕重。在胃癌患者的血清中檢測 CEA、CA19-9、CA125對判斷胃癌的轉移和預后有著非常重要的意義[12]。然而，到目前為止尚還未見卡培他濱聯合順鉑與多西紫杉醇治療晚期胃癌時對患者血清TNF-α、IL-6、VEGF和腫瘤標志物CEA、CA19-9、CA125影響的報道。本研究中發現，2組胃癌患者治療后血清TNF-α、IL-6、VEGF和腫瘤標志物CEA、CA19-9、CA125水平與治療前相比均有所降低(P<0.05)。且與對照組治療后比較，觀察組治療后血清腫瘤標志物CEA、CA19-9、CA125水平更低(P<0.05)。觀察組治療后血清VEGF下降程度比對照組更明顯,而觀察組治療后TNF-α、IL-6水平卻明顯高于對照組治療后TNF-α、IL-6水平，比較差異都有統計學意義(P<0.05)。這些結果表明，卡培他濱在抑制腫瘤細胞的同時，還可以有效減少胃癌的腫瘤血管新生，改善免疫功能，從而提高治療效果，本研究認為這可能也是患者生存率提高和生活質量改善的重要原因。

綜上所述,卡培他濱可以改善機體免疫功能,抑制腫瘤血管形成，降低腫瘤標志物水平，并可有效提高患者生存率,且不良反應輕微。

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(編校：王儼儼)

Effect of capecitabine on serum TNF-α, IL-6, VEGF and tumor biomarkers levels in patients with advanced gastric cancer and its efficacy

LUO Zhong-min, LU Tai-yingΔ, LU Yan-juan, SANG Lu-qian

(Department of Oncology, The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, China)

ObjectiveTo investigate the effect of capecitabine on serum tumor necrosis factor α(TNF-α), interleukin-6(IL-6), vascular endothelial growth factor (VEGF) and tumor biomarker (CEA,CA19-9 and CA125)levels in patients with advanced gastric cancer (AGC) and its efficacy and adverse reactions. MethodsOne hundred and sixty-one AGC patients from October 2012 to October 2014 in the hospital were randomly divided into control group (n=78) and observation group (n=83). The control group were treated with cisplatin in combination with docetaxel, while the observation group were treated with capecitabine on the basis of control group. The efficacy, adverse reactions and serum levels of TNF-α, IL-6, VEGF and tumor biomarkers were compared between two groups. ResultsThere was no significant difference in effective rate between observation group and control group (50.6%vs.43.6%，χ2=0.793，P=0.373) and disease control rate (78.3%vs. 69.2%，χ2=1.720，P=0.190). The half a year，1-year and 2-year survival rates in observation group were significantly higher than those in control group (90.4%vs.71.8%，78.3% vs. 57.7%，60.2% vs.41.0%，allP<0.05). The gradeⅠ-Ⅱ adverse reactions of gastrointestinal tract in observation group was significantly higher than control group(P<0.05). After treatment, serum VEGF level in observation group was lower and serum TNF-α，IL-6 levels were higher than those in control group (P<0.05). The serum levels of CEA, CA19-9 and CA125 in observation group were lower than those in control group (P<0.05). ConclusionCapecitabine could improve immunologic function and inhibit tumor angiogenesis, which has an exact effect and increase survival rate of advanced gastric cancer patients with minor adverse reactions. Its mechanism may be regulating serum VEGF, TNF-α, IL-6 and tumor biomarkers of CEA, CA19-9 and CA125.

capecitabine; advanced gastric cancer; tumor necrosis factor α; interleukin-6; vascular endothelial growth factor; tumor biomarkers

羅忠民，男，碩士，住院醫師，研究方向：惡性腫瘤的綜合治療，E-mail：henanluozhongmin@163.com；路太英，通訊作者，女，博士，主任醫師，研究方向：惡性腫瘤的綜合治療，E-mail：wanlucying@163.com。

R735.2

A

1005-1678(2015)09-0149-04