美沙拉秦緩釋片聯合硫唑嘌呤治療小腸克隆恩病的臨床效果與分析

林冠霞，鄭建瑋，章金艷，史美娜

(廈門大學附屬第一醫院 消化內科，福建 廈門 361003)

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美沙拉秦緩釋片聯合硫唑嘌呤治療小腸克隆恩病的臨床效果與分析

林冠霞，鄭建瑋，章金艷，史美娜

(廈門大學附屬第一醫院 消化內科，福建 廈門 361003)

目的 探討美沙拉秦緩釋片聯合硫唑嘌呤在小腸克隆恩病治療中的臨床療效。方法 選取本院收治的小腸克隆恩病患者60例，隨機分為觀察組和對照組，每組30例。觀察組給予美沙拉秦緩釋片1.5 mg～2.0 mg/(kg·d)，1～2次/天，另聯合硫唑嘌呤1克/次，2次/天治療；對照組給予單獨硫唑嘌呤治療1克/次，2次/天，2組均治療30周，比較2組治療后活動指數評分、臨床緩解率、黏膜愈合率，分析治療前后血液生化指標，并記錄治療期間不良反應情況。結果 2組患者治療后活動指數評分較治療前有明顯下降(P<0.05)，但觀察組患者下降較對照組更顯著(P<0.05)；觀察組治療后完全緩解率優于對照組(P<0.05)；2組患者治療后的WBC計數、ESR水平和CRP水平較治療前均明顯降低(P<0.05)，且觀察組較對照組明顯(P<0.05)；2組AIL水平和TLB水平較治療前明顯升高(P<0.05)，但觀察組升高較對照組明顯(P<0.05)；觀察組患者不良發生率為26.67%，明顯高于對照組的6.67%(P<0.05)。結論 美沙拉秦緩釋片聯合硫唑嘌呤治療小腸克隆恩病較單獨使用硫唑嘌呤治療更有效，可以顯著提高治療效果，但不良反應發生率較高。

美沙拉秦緩釋片；硫唑嘌呤；小腸克隆恩病；臨床療效

克隆恩病(crohn disease，CD)也叫作克羅恩病，是一種由遺傳與環境因素相互作用引起的終生性疾病[1]，主要指貫穿腸壁各層的增殖性病變，可侵犯腸系膜和局部淋巴結，病變主要局限于小腸和結腸，二者可同時累及，以回腸和右半結腸病變較為多見。克隆恩病病變呈節段分布，與正常長短相互間隔且界限清晰，具有跳躍區的特征。克隆恩病在歐美地區發病率較高，在我國的發病率不高，但近年來呈現逐漸增高的趨勢[2-4]。患者在臨床中主要有腹痛、腹瀉、腹部包塊、瘺管形成、肛門直腸周圍病變、發熱、營養障礙等表現。關于該病的治療，當前還無特殊治療方法，對于支持治療法無效的患者，需要采取藥物治療或外科手術治療。當前治療該病的藥物主要包括激素、免疫抑制劑以及腫瘤壞死因子單抗劑等，中英夫利昔單抗是治療克隆恩病的有效藥物[5-6]，但由于其價格昂貴，臨床推廣使用受到一定的限制。美沙拉秦和硫唑嘌呤均為治療克隆恩病的一線藥物，在克隆恩病的治療中均具有重要價值。當前關于英夫利昔單抗來聯合硫唑嘌呤治療克隆恩病的報道較多，關于美沙拉秦聯合硫唑嘌呤治療克隆恩病的報道較少，本研究對我院收治的克隆恩病患者使用了美沙拉秦聯合硫唑嘌呤治療，取得了滿意的治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年6月～2014年6月本院消化內科收治的小腸克隆恩病患者60例，按隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組各30例。

診斷標準：本院專科醫生根據血液檢查、糞便檢查、腸吸收功能試驗、結腸鏡檢查、鋇劑灌腸檢查、X線小腸造影檢查以及CT檢查等診斷。具體診斷參照2001年中華醫學會消化病學分會推薦診斷標準。納入標準：(1)患者年齡≥18歲；(2)患者活動指數(CDAI)評分為220～450分；(3)簽署知情同意書。排除標準：(1)精神障礙患者，有腸結核、小腸淋巴瘤、各類結腸炎、結腸淋巴瘤等患者、孕婦以及哺乳期婦女等；(2)伴嚴重軀體疾病患者；(3)入組前3個月內接受甲氨喋呤、環孢素等藥物治療患者；(4)既往有美沙拉秦緩釋片、硫唑嘌呤藥物過敏史患者。

1.2 方法

1.2.1 研究方法：采取前瞻性隨機對照研究方法。

1.2.2 治療方法：對照組給予硫唑嘌呤(生產單位：浙江奧托康制藥集團股份有限公司，規格：50 mg，批準文號：國藥準字H33020153)1.5 mg～2.0 mg/(kg·d)，1～2次/天，口服，藥品不可掰開或切開服用，避免直接刺激黏膜；觀察組在對照組治療的基礎上加以美沙拉秦緩釋片(進口藥品：瑞士 Ferring GmbH，規格：0.5 g，注冊證號：H20100609)，1克/次，2次/天，口服。2組患者均治療30周。

1.3 觀察指標及療效判定標準 隨訪30周，評定患者治療前后評估患者活動指數(CDAI)評分，計分從0～600分，完全緩解：CDAI評分<150分，臨床癥狀均消失，糞常規化驗正常；部分緩解：臨床癥狀有所緩解，糞常規化驗接近正常；無效：臨床癥狀和相關檢查指標均無改善。

黏膜愈合：根據克羅恩病簡化內鏡評分(SES-CD)評分進行，0～2分表示黏膜愈合，評分由本院醫生根據內鏡檢查結果進行判斷；黏膜愈合率=黏膜愈合例數/總例數×100%。

檢測并記錄患者治療前后的血液生化指標，儀器應用SYSMEX XS-800i血液分析儀與相關配套試劑， 抽取靜脈血后，

2 h內上機測定。測定內容包括C-反應蛋白(CRP)、白細胞計數(WBC)、紅細胞沉降率(ESR)、血清總蛋白(TLB)以及白蛋白(ALB)水平；記錄患者在用藥期間出現的不良反應。

2 結果

2.1 一般資料 2組患者在性別、年齡、病程等方面比較，差異均無統計學意義 。見表1。

表1 2組患者一般資料比較Tab.1 General data of two groups of patients

2.2 2組患者臨床療效比較 對2組患者隨訪30周，60例患者均成功獲得隨訪。觀察組治療后的CDAI評分為(113.35±31.27)分，顯著低于治療前的(287.65±52.94)分(t=15.5269，P<0.05)；對照組治療后的CDAI評分為(130.24±32.72)分，顯著低于治療前的(289.34±56.70)分(t=13.3116，P<0.05)，且觀察組治療后的評分低于對照組(t=2.044，P<0.05)。2組患者治療均有效，觀察組完全緩解21例，部分緩解9例，對照組完全緩解13例，部分緩解17例，觀察組治療后完全緩解率優于對照組(χ2=4.344，P<0.05)，見表2。

表2 2組患者緩解率比較[n(%)]Tab.2 Comparison of clinical outcomes between two groups of patients[n(%)]

2.3 2組患者粘膜愈合率比較 治療30周后，觀察組27例粘膜愈合，粘膜愈合率為90.00%，對照組20例粘膜愈合，黏膜愈合率為66.67%，2組黏膜愈合率比較差異有統計學意義(χ2=4.812，P<0.05)。

2.4 2組患者治療前后血液生化指標比較 治療前，2組患者各生化指標均無顯著差異；治療后，2組患者血液生化指標較治療前均有明顯改善(P<0.05)，且觀察組治療后的效果優于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 2組患者治療前后血液生化指標比較±s，分)Tab.3 Comparison of blood biochemical indices between two groups of patients before and after treatment ±s, min)

*P<0.05，與同組治療前比較， compared with the same group before treatment；#P<0.05，與對照組比較， compared with control group

2.5 2組患者不良反應發生率比較 治療期間，觀察組有7例因不良反應停藥，不良反應發生率為26.67%，對照組有2例因不良反應停藥，不良反應發生率為6.67%，2組不良反應發生率比較，差異有統計學意義(χ2=4.320，P<0.05)，見表4。

表4 2組患者不良反應發生率比較[n(%)]Tab.4 Comparison of incidence of adverse reactions between two groups of patients[n(%)]

3 討論

小腸克隆恩病是一種慢性炎癥紊亂性腸胃道疾病，關于該病的發病原因當前當尚未明確，可能與感染、遺傳、體液免疫和細胞免疫有一定關系[6]。對于克隆恩病的治療，可采用手術治療方法切除嚴重病變腸段，但是其鄰近的腸段仍然存在炎癥，并且復發率高。在臨床中，對于輕度克隆恩病患者可以用柳氮磺胺吡啶或全身糖皮質激素治療，但如果治療無效后，往往需要采用英夫利昔或阿達木治療，但2種藥物價格比較昂貴，推廣度不高[7]；采用布地納德藥物治療雖然有效，但是長期使用容易造成小丘腦-糖皮質激素垂體調節的代謝損害[8]。因此，找到一種安全有效的藥物治療克隆恩病，是當前亟需解決的問題。

美沙拉嗪緩釋片主要成分為美沙拉秦，可以明顯抑制腸壁炎癥，也可以抑制引起炎癥的前列腺素合成和炎性介質白三烯的形成，從而發揮對腸道粘膜炎癥的抑制作用[9-10]；用于炎癥腸壁結締組織的治療效果更佳，在臨床中廣泛應用于潰瘍性直腸炎、潰瘍性結腸炎以及克隆恩病的治療。其中5-氨基水楊酸緩釋劑所含的5-氨基水楊酸是柳氮磺胺吡啶的有效成份，在進入消化道后，藥效濃度還沒到達遠端回腸和結腸就會被消化道吸收，不能發揮有效的藥效，本藥為緩釋劑型[11]，能夠確保5-氨基水楊酸到達遠端病變腸管，避免被消化道吸收，并通過緩慢和持續的釋放5-氨基水楊酸，發揮抗炎的效果；且該藥為微小顆粒狀，可以廣泛的分布于遠端腸道，擴大藥物和腸道病變粘膜的接觸面，從而起到增強局部治療的作用。免疫抑制劑硫唑嘌呤(AZA)是治療克隆恩病的經典藥物，也是現階段克隆恩病患者的首選維持藥物。硫嘌呤S-甲基轉移酶(TPMT)是硫唑嘌呤代謝的關鍵酶，其基因多態性影響藥物的療效和安全性，該藥物起效慢，一般需要治療3～4個月后才會起效，部分患者可能需要6個月，國外推薦硫唑嘌呤免疫抑制劑應該連續使用4年以上。CDAI在國際上廣泛應用于科研和臨床，可以準確的評估克隆恩病患者病情和療效，C-反應蛋白和紅細胞沉降能夠客觀的反映克隆恩病活動狀態。

在本研究中，選取我院收治的60例克隆恩病患者，給予觀察組患者應用了美沙拉秦緩釋片聯合硫唑嘌呤治療，對照組給予單獨硫唑嘌呤治療，檢測并隨訪治療效果，發現在連續治療30周后，2組患者治療后活動指數評分較治療前有明顯下降，且觀察組患者下降較對照組更明顯(P<0.05)；觀察組治療后完全緩解率和黏膜愈合率均優于對照組(P<0.05)，提示2種藥物聯用可以誘導和維持克隆恩病臨床緩解；觀察組患者治療后的血液生化指標較對照組改善更明顯(P<0.05)，但觀察組患者不良發生率顯著高于對照組(P<0.05)，患者出現白細胞計數下降，可能與硫唑嘌呤引起的骨髓抑制有關。

綜上所述，美沙拉秦緩釋片聯合硫唑嘌呤治療小腸克隆恩病較單獨使用硫唑嘌呤治療更有效，可以緩解患者臨床癥狀，提高黏膜愈合率。但本研究納入病例較少，隨訪時間不長，遠期有效率和復發率還有待進一步完善，需要臨床學者不斷的研究，有助于優化小腸克隆恩病的治療方案。

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(編校：王冬梅)

Mesalazine sustained-release tablets in combination with azathioprine treatment of small bowel Crohn Disease clinical results and analysis

LIN Guan-xia, ZHENG Jian-wei, ZHANG Jin-yan, SHI Mei-na

(Department of Internal Medicine, The First Affiliated Hospital of Xiamen University, Xiamen 361003, China)

ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy of mesalazine sustained-release tablets in combination with azathioprine in the small intestine Crohn’s disease therapy.Methods60 cases of small intestinal Crohn disease patients were randomly divided into two groups and the control group 30 cases.Observation group mesalazine sustained-release tablets 1.5 mg～2.0 mg/(kg·d),1～2 times/d, the other in combination with azathioprine 1 g/times, 2 times/d treatment; control group received azathioprine alone 1 g/times, 2 times/d, both groups were treated for 30 weeks after treatment were compared activity index score, clinical remission rate, mucosal healing rate, blood biochemical parameters before and after treatment, and record adverse reactions during treatment.ResultsThe two groups of patients after treatment than before treatment activity index score decreased significantly (P<0.05), but the observation group were more than the control group decreased significantly (P<0.05); observation group complete remission rate and mucosal healing rates better than the control group (P<0.05); the WBC count, ESR and CRP level were lower than before treatment(P<0.05);AIL two levels and TLB levels were significantly increased compared with that before treatment (P<0.01), but the observation group was significantly higher than that in the control group (P<0.05); the incidence of adverse observation group were 26.67%, significantly higher than the 6.67%(P<0.05).ConclusionMesalazine sustained-release tablets in combination with azathioprine therapy compared with small bowel Crohn’s disease treatment is more effective azathioprine alone, can significantly improve the therapeutic effect, but incidence of adverse reactions is higher.

mesalazine sustained release tablets; azathioprine; intestinal Crohn’s disease; clinical efficacy

林冠霞，女，本科，副主任醫師 ，研究方向：炎癥性腸病、胃食管返流病，E-mail:oklinguanxia@163.com。

R572.3

A

1005-1678(2015)07-0092-03