促甲狀腺激素抑制療法對老年甲狀腺癌患者血清sIL-2R、CD44V6、TSGF及外周血T淋巴細胞亞群影響研究

吳偉宏，王豐平

(浙江省長興縣人民醫(yī)院 普外科，浙江 長興 313100)

?

促甲狀腺激素抑制療法對老年甲狀腺癌患者血清sIL-2R、CD44V6、TSGF及外周血T淋巴細胞亞群影響研究

吳偉宏，王豐平

(浙江省長興縣人民醫(yī)院 普外科，浙江 長興 313100)

目的 探討促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)抑制療法對老年甲狀腺癌患者血清可溶性白細胞介素-2受體(soluble interleukin-2 receptor，sIL-2R)、白細胞分化抗原44變異型6(CD44V6)、腫瘤特異性生長因子(tumors pecific growth factor ，TSGF)及外周血T淋巴細胞亞群(peripheral blood T lymphocyte subsets，PBTLS)影響。方法 收集的本院收治的老年甲狀腺癌患者50例，隨機分為對照組和實驗組，每組各25例，實驗組術后給予TSH抑制療法，對照組術后給予甲狀腺素替代療法，治療1個月后，對所有患者的血清sIL-2R、CD44V6、TSGF及外周血T淋巴細胞亞群情況進行檢測。結(jié)果 治療后，與對照組比較，①實驗組患者血清sIL-2R水平較低，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；②實驗組患者的血清CD44V6水平較低(P<0.05)；③實驗組患者的血清TSGF水平較低(P<0.05)；④實驗組患者外周血CD3+、CD4+水平較高，CD8+水平較低(P<0.05)。結(jié)論 TSH抑制療法能夠降低老年甲狀腺癌患者血清sIL-2R、CD44V6、TSGF及淋巴細胞CD8+水平，使外周血T淋巴細胞CD3+、CD4+水平升高，改善患者免疫功能，對臨床有指導意義。

TSH抑制療法；老年甲狀腺癌；sIL-2R；CD44V6；TSGF；T淋巴細胞亞群

甲狀腺癌是主要起源于甲狀腺濾泡上皮細胞的甲狀腺惡性腫瘤，發(fā)病率在所有惡性腫瘤中占1.0%～1.5%[1]。本病好發(fā)于青壯年，進展緩慢，但近年來老年甲狀腺癌患者逐年增多，不同病理類型的甲狀腺癌預后差異較大，老年患者因癌變分化程度多不及年輕人，加之常合并循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等多種基礎疾病，對手術創(chuàng)傷的耐受程度大大降低，預后往往不理想且具有惡性程度高、進展速度快、預后差的特點，嚴重威脅老年人的生命健康[2]。目前，甲狀腺癌的主要治療手段是外科手術治療，但是，老年患者由于腫瘤惡性程度高以及免疫功能下降等原因，一些研究認為甲狀腺全切術有16%的術后并發(fā)癥發(fā)生率[3]，因此，術后的綜合治療是不可或缺的。甲狀腺癌是一種激素依賴性腫瘤， TSH與腫瘤的關系十分密切，研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺癌的發(fā)生與體內(nèi)TSH相關[4]，當甲狀腺組織發(fā)生癌變的時候，甲狀腺組織細胞的正常激素受體系統(tǒng)在癌變的甲狀腺組織中依然存在，TSH同樣可以促進癌變組織生長。有研究者認為，術后采用TSH抑制綜合療法可以減緩或阻止甲狀腺癌再生[5]。但是，目前相關的臨床研究依然較少。因此，本研究通過對治療前后患者血清sIL-2R、CD44V6、TSGF及外周血T淋巴細胞亞群的檢測分析，探討TSH抑制療法對老年甲狀腺癌患者的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集我院2014年1月～2015年5月確診為分化型甲狀腺癌的患者50例。其中男性16例，女性34例，年齡54～84歲，平均年齡(70.21±7.32)歲。診斷及排除標準：(1)診斷依據(jù)根據(jù)2012年美國國家癌癥綜合治療聯(lián)盟(NCCN)分化型甲狀腺癌診治指南的診斷標準[6]，并經(jīng)術后病理確診為Ⅰ-Ⅱ期；(2)排除標準：①患者年齡<50歲；②經(jīng)過手術、放療、化療等治療后復發(fā)者；③合并其他惡性腫瘤；④近期內(nèi)服用任何免疫抑制劑；⑤合并嚴重的心腦血管疾病、肝腎功能衰竭等；⑥存在手術禁忌癥。

1.2 方法

1.2.1 治療及分組方法：將患者隨機分為實驗組和對照組，每組各25例。實驗組男8例，女17例，54～80歲，平均年齡(68.94±7.50)歲；對照組男8例，女17例，(55～84)歲，平均年齡(70.51±7.73)歲。2組患者的性別組成、年齡、病程、病理分型等一般資料差異無統(tǒng)計學意義。所有患者入院后均行甲狀腺全或近全切除術，并根據(jù)情況清掃頸部淋巴結(jié)。術后4周，所有患者給予2.96～4.44 GBq的碘來清除殘留的腫瘤和甲狀腺組織，經(jīng)I掃描確定清除成功且未發(fā)生轉(zhuǎn)移后，進行下一步治療。實驗組給予左甲狀腺素鈉片(深圳市中聯(lián)制藥有限公司, 國藥準字H20010522)75～150 μg/d，將血漿TSH濃度抑制在0.1 mU/L以下；對照組給予甲狀腺素替代治療，將血清甲狀腺素水平控制在正常范圍內(nèi)。

1.2.2 血清指標采集：治療1個月后，所有研究對象均采集空腹12 h后靜脈血5 mL，然后分離血清，采用臨床檢驗科Thermo Scientific Multiskan FC酶標儀(賽默飛世爾科技)，利用酶聯(lián)免疫分析法(ELISA)檢測血清中可溶性白細胞介素-2受體(sIL-2R)、白細胞分化抗原44變異型6(CD44V6)、腫瘤特異性生長因子(TSGF)及外周血T淋巴細胞亞群含量。

1.2.3 細胞學檢測：采集空腹靜脈血1 mL置于抗凝管中，采用FACSCALIBUR 流式細胞儀(美國BD)測定T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+的百分比。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后血清sIL-2R含量比較 治療后2組患者的血清sIL-2R含量均明顯改善，實驗組患者血清sIL-2R含量與對照組比較明顯較低 (P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療前后血清sIL-2R含量比較Tab.1 Comparison of sIL-2R of two groups before and after treatment ±s)

*P<0.05，與治療前比較，compared with before treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group after treatment

2.2 2組治療前后患者血清CD44V6含量比較 治療后2組患者的血清CD44V6含量均明顯改善，實驗組患者血清CD44V6含量明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后血清CD44V6含量比較Tab.2 Comparison of CD44V6 of two groups before and after treatment ±s)

*P<0.05，與治療前比較，compared with before treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group after treatment

2.3 2組治療前后患者血清TSGF含量比較 治療后2組患者的血清TSGF含量均明顯改善，實驗組患者血清TSGF含量明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后血清TSGF含量比較±s)Tab.3 Comparison of TSGF of two groups before and after treatment ±s)

*P<0.05，與治療前比較，compared with before treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group after treatment

2.4 2組患者治療前后外周血T淋巴細胞亞群含量比較 治療后2組患者的外周血T淋巴細胞亞群水平均明顯改善，與對照組相比，實驗組外周血CD3+、CD4+水平明顯升高，外周血CD8+水平明顯降低 (P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后患者外周血T淋巴細胞亞群含量比較±s，%)Tab.4 Comparison of peripheral blood T lymphocyte subsets before and after treatment ±s，%)

*P<0.05，與治療前比較，compared with before treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group after treatment

3 討論

近年來，隨著我國社會老齡化程度的不斷加深，老年甲狀腺癌的發(fā)病率不斷升高。資料顯示，老年甲狀腺癌在病理類型、生物學行為上都與青壯年甲狀腺癌不同，其惡性程度更高，預后不良，如不及時治療，一年生存率僅為1%[7]。對于甲狀腺癌的發(fā)病機制，目前尚無定論，大多認為與放射線有關，放射線使甲狀腺細胞損傷[8]，甲狀腺激素分泌不足，反饋性的引起腦垂體過多的分泌促甲狀腺激素(TSH)。TSH是一種可以促進甲狀腺細胞生長的糖蛋白激素，它能夠使甲狀腺細胞增生活躍，腺體肥大，增加基因突變的可能性，容易導致癌變，而且對癌變的細胞亦有促進生長的作用，使得甲狀腺癌的發(fā)展加快。研究發(fā)現(xiàn)[9]，甲狀腺癌的惡性程度以及術前風險性與TSH的濃度正相關，也佐證了以上的論述。所以，甲狀腺癌術后進行TSH的抑制療法是十分必要的。但是，目前關于TSH抑制療法的相關臨床及其作用機制的研究較少。在本實驗中，通過觀察TSH抑制療法對老年甲狀腺癌患者血清sIL-2R、CD44V6、TSGF及外周血T淋巴細胞亞群的影響，來探討TSH抑制療法的臨床效果及其作用機制。

sIL-2R是一種主要來自于活化性T細胞的糖蛋白，能夠競爭性地與白細胞介素-2(IL-2)結(jié)合，抑制IL-2的生物效應[10]。IL-2又稱為T細胞生長因子，正常情況下，具有促進T細胞生長增殖，調(diào)節(jié)免疫應答的作用。當IL-2與sIL-2R結(jié)合時，無法發(fā)揮正常的生理作用，活化性T細胞的克隆擴增因此受到抑制。研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺癌患者血清中sIL-2R較甲狀腺良性疾病患者明顯升高達2倍以上[11]，因此，血清sIL-2R水平可以作為評估甲狀腺癌的腫瘤標志物。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實驗組患者血清sIL-2R含量與對照組比較明顯較低(P<0.05)，表明術后進行TSH抑制療法能夠更有效的抑制老年甲狀腺癌患者腫瘤的發(fā)展。

CD44家族屬于跨膜糖蛋白，廣泛分布于細胞膜的表面，具有高度特異性，能夠與細胞及細胞外基質(zhì)的透明質(zhì)酸結(jié)合，增加細胞的粘附性。CD44V6是CD44的變異型，與腫瘤組織的關系密切，有研究對56例頭頸部腫瘤患者進行檢測，發(fā)現(xiàn)血清中高水平的CD44V6與頭頸部惡性腫瘤形成有關[12]，與CD44作用相反，CD44V6可以使腫瘤細胞的粘附性下降，增強腫瘤細胞的運動能力，促進其侵襲和轉(zhuǎn)移，可以作為評價甲狀腺癌預后的指標。本研究結(jié)果顯示，實驗組患者血清CD44V6含量與對照組比較明顯較低(P<0.05)，表明TSH抑制療法能夠降低老年甲狀腺癌患者腫瘤復發(fā)及轉(zhuǎn)移的幾率，改善預后。

TSGF是20世紀八十年代新發(fā)現(xiàn)的新型腫瘤標志物，由糖類、脂蛋白、酶、氨基酸等4種小分子組成，具有很高的特異性，與惡性腫瘤的血管形成有關。TSGF主要經(jīng)生長的腫瘤組織釋放入血，能夠促進腫瘤組織毛細血管的形成，對腫瘤細胞的增殖也有促進作用，有研究結(jié)果顯示，甲狀腺癌組患者血清TSGF水平顯著高于甲狀腺良性腫瘤組患者血清中 TSGF水平，是甲狀腺癌早期診斷和浸潤轉(zhuǎn)移的評價指標。本研究結(jié)果顯示，實驗組患者血清TSGF水平與對照組比較明顯較低(P<0.05)，表明TSH抑制療法能夠降低老年甲狀腺癌患者TSGF水平，抑制腫瘤發(fā)展。

惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展，不止與腫瘤的病理分型和分化程度有關，還與患者的免疫功能關系密切，很多惡性腫瘤患者體內(nèi)存在免疫功能紊亂。T淋巴細胞是用來測定機體細胞免疫功能的重要指標，主要包括CD3+、CD4+、CD8+細胞分子，3者所占的百分率與比值影響著機體的免疫功能，惡性腫瘤患者CD3+、CD4+百分率下降、CD8+分子百分率上升，表現(xiàn)為免疫力低下，免疫功能受到抑制。研究發(fā)現(xiàn)，在甲狀腺癌組織尤其是存在轉(zhuǎn)移情況者，CD3+、CD4+陽性細胞明顯下降，CD8+陽性細胞明顯增加，表明T淋巴細胞紊亂能夠促進腫瘤細胞轉(zhuǎn)移。本研究結(jié)果顯示，與對照組相比，實驗組外周血CD3+、CD4+水平明顯升高，外周血CD8+水平明顯降低(P<0.05)，表明TSH抑制療法能夠調(diào)節(jié)老年甲狀腺癌患者的T淋巴細胞亞群紊亂，提高患者免疫功能，防止腫瘤細胞轉(zhuǎn)移。

本實驗通過對50例老年甲狀腺癌患者血清sIL-2R、CD44V6、TSGF及外周血T淋巴細胞亞群的檢測結(jié)果進行分析，證實了TSH抑制療法能夠通過降低患者血清sIL-2R、CD44V6、TSGF及淋巴細胞CD8+水平，使外周血T淋巴細胞CD3+、CD4+水平升高，改善患者免疫功能。在下一步研究中，實驗將進行分子機制方面研究，為本實驗所反映的現(xiàn)象做出進一步論證和分析。

[1] 周梁.分化型甲狀腺癌的診斷與治療[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2007，42(12)：962-964.

[2] 瞿金妙.老年甲狀腺癌患者的手術治療及預后分析[J].中華老年醫(yī)學雜志，2012，31(12)：1079-1081.

[3] 丁巍，蔣燕，張鵬，等.老年甲狀腺癌患者甲狀腺切除術術式對術后的影響[J].中國老年學雜志，2011，31(14)：2638-2640.

[4] 李建周，金勇君，劉欣，等.血清促甲狀腺素水平與甲狀腺癌發(fā)病的相關性[J].中華腫瘤雜志，2011，33(12)：921-924.

[5] 王松，張方潔，代文杰，等.分化型甲狀腺癌術后的TSH抑制治療[J].中華普通外科雜志，2014，29(4)：295-298.

[6] 吳鴻偉，劉蔭華.2012年NCCN分化型甲狀腺癌診治指南解讀[J].中華外科雜志，2012，50(8)：675-677.

[7] 孟凡波，戴麗婷.老年甲狀腺癌175例臨床特點及預后分析[J].大連醫(yī)科大學學報，2013，(6)：596-599.

[8] 林志雄.鼻咽癌患者外照射后放射誘導甲狀腺改變的縱向研究[D].廣州：南方醫(yī)科大學， 2011.

[9] 李建周，劉欣，張凌云，等.術前血清TSH濃度與分化型甲狀腺癌的相關性研究[J].山東大學學報(醫(yī)學版)，2011，49(1)：10-13.

[10] 吳雨雷.血清sIL-2R、CD44V6、TSGF及外周血T淋巴細胞與甲狀腺癌相關性研究[D].太原：山西醫(yī)科大學，2008.

[11] 原榛，蘭麗珍.血清SIL-2R測定及ER受體含量與甲狀腺癌的相關性[J].醫(yī)學信息，2015，(9)：50-50.

[12] 張凱.術前血清中CD44v6、VEGF、sIL-2R含量測定在頭頸部腫瘤患者臨床評價中的意義[D].太原：山西醫(yī)科大學，2007.

(編校：王冬梅)

Effect of TSH inhibition on sIL-2R, TSGF, CD44V6 and T lymphocyte subsets in elderly patients with thyroid cancer

WU Wei-hong, WANG Feng-ping

(Department of General Surgery, Zhejiang People’s Hospital of Changxing County Province, Changxin 313100, China)

ObjectiveTo analyze the effect of TSH inhibition on soluble interleukin 2 receptor (sIL-2R), interleukin 44 variant 6 (CD44V6), tumor specific growth factor (TSGF) and T lymphocyte subsets in elderly patients with thyroid cancer.Methods50 elderly patients with thyroid cancer in our hospital were collected.The patients were randomly assigned to experimental and control groups, 25 cases in each group, patients in the experimental group were given TSH suppression therapy after surgery, patients in control group were given thyroxine replacement therapy after operation, treatment for 1 month, serum SIL-2R, CD44v6, TSGF and peripheral blood T lymphocyte subsets situation were detected in all patients with.ResultsAfter treatment, compared with the control group, ①in the experimental group, the level of serum sIL-2R was significantly lower, the difference was statistically significant(P<0.05);②the serum CD44V6 level was lower in the experimental group (P<0.05);③the serum TSGF level was lower in the experimental group (P<0.05);③in the experimental group,the levels of CD3+and CD4+were higher, levels of CD8+were lower (P<0.05).ConclusionsTSH suppression therapy can reduce senile thyroid cancer patients serum SIL-2R, CD44v6, TSGF and CD8+lymphocyte level, peripheral blood T lymphocyte CD3+, CD4+levels were elevated,and improve the immune function of patients, the clinical has guiding significance.

TSH suppression therapy; elderly thyroid cancer; SIL-2R; CD44V6; TSGF; T lymphocyte subsets

吳偉宏，男，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：腫瘤外科，E-mail：wuweihong708@qq.com。

R736.1

A

1005-1678(2015)07-0104-03