奧沙利鉑聯合替吉奧(SOX)與奧沙利鉑聯合卡培他濱(XELOX)治療中國進展期胃癌患者的Meta分析

李遠軍，邢娟，吳翰昌，魏旭，張紅梅

(1.解放軍空軍總醫院，北京 100142；2.北京大學 城市與環境學院，北京 100871；3.第四軍醫大學 學員旅，陜西 西安 710032；4.第四軍醫大學第一附屬醫院 腫瘤科，陜西 西安 710032)

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奧沙利鉑聯合替吉奧(SOX)與奧沙利鉑聯合卡培他濱(XELOX)治療中國進展期胃癌患者的Meta分析

李遠軍1，邢娟2，吳翰昌3，魏旭3，張紅梅4Δ

(1.解放軍空軍總醫院，北京 100142；2.北京大學 城市與環境學院，北京 100871；3.第四軍醫大學 學員旅，陜西 西安 710032；4.第四軍醫大學第一附屬醫院 腫瘤科，陜西 西安 710032)

目的 本研究對奧沙利鉑聯合替吉奧(SOX)或奧沙利鉑聯合卡培他濱(XELOX)治療進展期胃癌的有效性及安全性進行薈萃分析，以期更有效地指導臨床用藥。方法 在CNKI、萬方、維普、PUBMED 數據庫中，檢索SOX和XELOX 2組方案治療進展期胃癌的隨機對照臨床研究(randomized controlled trials，RCT)，按照JADAD質量計分法對所納入的每篇文獻逐篇進行方法學質量評估；薈萃分析采用RevMan 5.2.0(Cochrane-information Management System)進行系統評價，評價內容為2種化療方案的有效性(即臨床緩解率，PR+CR)與安全性。結果 共有8個臨床研究納入本系統評價，共計603例中國進展期胃癌患者，其中應用SOX方案化療患者293例，應用XELOX方案治療患者310例。分析結果顯示2種方案治療進展期胃癌患者的有效率無顯著差異(OR=1.19，95%CI：0.86～1.64，P=0.29)。就不良反應而言，SOX方案口腔黏膜炎的發生率明顯高于XELOX方案(OR=2.29，95%CI：1.74～4.89，P<0.0001)，其他不良反應差異無明顯統計學意義。總體看來，SOX方案與XELOX方案不良反應發生率無差異(OR=0.88，95%CI：0.66～1.19，P=0.41)。結論 在中國進展期胃癌患者的臨床治療中，SOX方案在臨床緩解率方面與XELOX方案不相上下，但其口腔黏膜炎的發生率明顯高于XELOX方案。

進展期胃癌；SOX；XELOX；Meta分析

胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，病死率僅次于肺癌[1]。全球每年新發病例逾百萬，其中41%發生在中國；全球每年約有70萬患者死于胃癌，中國約占35%[2-3]。胃癌起病隱匿，早期因缺乏典型癥狀常被漏診，大多數患者確診時已處于中晚期，失去手術時機；即使接受手術治療的患者，術后5年的復發率也高達50%。因此，化療是這部分患者的主要治療手段。氟尿嘧啶是治療進展期胃癌的重要化療藥物之一，其常用口服劑型包括：卡培他濱(希羅達)和替吉奧(S-1)，口服藥物生物利用度高，具有較好的抗腫瘤活性[4]。本研究擬通過Meta分析，比較胃癌常用化療方案：卡培他濱聯合奧沙利鉑(XELOX)和替吉奧聯合奧沙利鉑(SOX)，治療進展期胃癌的有效率和安全性，為胃癌化療方案的優化選擇提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 在萬方、維普、CNKI及PUBMED數據庫中檢索SOX與XELOX 2組化療方案治療中國進展期胃癌的隨機對照臨床研究；語種為中文或英文。中文檢索詞包括：卡培他濱(希羅達)、替吉奧、奧沙利鉑、胃癌，英文檢索詞包括SOX、XELOX、Capecitabine(Xeloda)、S-1、Oxaliplatin、Gastric cancer。檢索時間范圍：2000年1月1日～2013年10月23日。

1.2 篩選標準

1.2.1 納入標準：納入的文獻均采用隨機對照臨床研究(randomized controlled trial，RCT)；研究對象均經病理組織學確診為進展期胃癌，具有可測量或評估病灶。

1.2.2 排除標準：對于質量差、重復、數據不全等無法進行統計的文獻進行剔除；對于相似或相同的文獻，只選用最新文獻；樣本量小于20例的文獻予以剔除。

1.2.3 干預措施：化療方案應為XELOX與SOX方案的比較。評價指標為治療有效性和安全性，有效性即總緩解率，為完全緩解率(complete remission，CR)+部分緩解率(particial remission，PR)，按照實體腫瘤的療效評價標準1.1版[response wvaluation criteria in solid tumours (version 1.1)，RECIST 1.1]標準[5]進行評判：CR-所有靶病灶消失，無新病灶出現，且腫瘤標志物正常，至少維持4周，PR-靶病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4周；安全性主要按照WHO抗腫瘤藥物急性與亞急性毒性分級標準[6]進行分析：0度表示無毒性，Ⅰ、Ⅱ度表示輕度毒性，Ⅲ、Ⅳ度表示重度毒性。

1.3 研究特征及質量評價 記錄各納入研究文獻的基本特征，包括研究方法、研究對象基本資料、治療方案及結果測量等。按照JADAD質量計分法[7]對所納入的文獻逐篇進行質量評估，評價內容包括：各研究中心倫理委員會批件、受試者知情同意書、方案設計、盲法、隨機化、基線的一致性等。對每項指標進行各自評分，0～2分為低質量研究，3～5分為高質量研究。每篇文獻均由2名分析員獨立提取及評價。

1.4 統計學方法 采用RevMan 5.2.0 software (Cochrane-information Management System)進行統計學分析，首先進行齊性檢驗，若結果顯示各研究同質性佳，則應用固定效應模型分析(fixed effects model，FEM)；若各研究的同質性較差，則應用隨機效應模型分析(random effects model，REM)；評價指標采用優勢比(odds Ratio，OR)和95%可信區間(confidence interval，CI)。繪制森林圖，進行敏感度分析，利用Egger[8]回歸分析評價發表偏倚，并繪制Egger發表偏倚圖，從而客觀地評估發表偏倚。

2 結果

2.1 納入研究的情況 通過閱讀題目、摘要和全文最終納入8篇文獻共8項研究，共計603例進展期胃癌患者，其中應用SOX方案化療293例，XELOX方案化療310例。納入研究的基本特征包括設計方法、研究對象情況、治療方法及結果測量指標等具體數據詳，見表1。療效根據RECIST 1.1實體瘤療效評價標準，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)。安全性測量指標選擇不良反應，包括Ⅰ～Ⅱ級白細胞減少、惡心嘔吐、外周神經毒性、手足綜合征、口腔黏膜炎及腹瀉等。

表1 8項納入Meta分析研究的數據資料Tab.1 Characteristics of 8 RCTs included in the Meta-analysis

2.2 2種化療方案的有效性評價 本研究納入的8篇文獻均詳細記錄了進展期胃癌患者化療的有效率。首先提取數據進行異質性檢驗(P=1.00)，結果顯示此8項研究無異質性，因此采用固定效應模型分析。經RevMan 5.2.0軟件分析，SOX與XELOX方案的緩解率無顯著差異(OR=1.19，95%CI：0.86～1.64，P=0.29)，見圖1。運用Egger’s測試，8項研究的發表偏倚系數<0.001，認為無發表偏倚[圖2，截距線段橫跨0點，95%可信區間包含0(t=0.000，95%CI：-0.827～0.827，P=1.000)]，結論可靠。

圖1 SOX方案與XELOX方案化療有效性評價森林圖矩形及橫線分別代表OR的點估計值和95% CI；棱形代表合并OR值和95% CIFig.1 Forest plot of the remission between SOX and XELOXThe estimate of OR and its 95% CI is plotted with a box and a horizontal line.◆，pooled OR and its 95% CI

圖2 8項研究發表偏倚的Egger檢驗Fig.2 Egger’s test of the publication bias among 8 case-control studies

2.3 安全性評價 SOX方案與XELOX方案常見的毒性反應包括粒細胞、血小板減低，貧血，惡心、嘔吐、腹瀉，手足綜合征，口腔潰瘍及周圍神經損傷等。本研究選擇Ⅰ～Ⅱ級白細胞減少、惡心嘔吐、外周神經毒性、手足綜合征、口腔黏膜炎和腹瀉作為毒性反應的研究對象，進行Meta分析。結果顯示：SOX方案較XELOX方案口腔黏膜炎的發生率明顯升高(OR=2.29，95%CI：1.74～4.89，P<0.0001)；而白細胞減少、惡心嘔吐、外周神經毒性、手足綜合征、腹瀉等不良反應無統計學意義；綜合比較上述不良反應，SOX與XELOX間無統計學意義(OR=0.88，95%CI：0.66～1.19，P=0.41)，見表2、圖3。

表2 SOX方案與XELOX方案化療的不良反應評價Tab.2 Adverse reactions assessment：SOX and XELOX

圖3 SOX方案與XELOX方案化療的不良反應評價森林圖矩形及橫線分別代表OR的點估計值和95% CI；棱形代表合并OR值和95% CIFig.3 Forest plot of the adverse reactions between SOX and XELOXThe estimate of OR and its 95% CI is plotted with a box and a horizontal line; ◆，pooled OR and its 95% CI

3 討論

奧沙利鉑聯合替吉奧(SOX)或奧沙利鉑聯合卡培他濱(XELOX)是目前治療進展期胃癌的常用化療方案。其中，奧沙利鉑是第二代鉑類藥物，具有水溶性好、低毒和抗癌譜廣的特點，可廣泛與其他化療藥物聯用，可增強療效、降低副反應[17]。替吉奧則是氟尿嘧啶的衍生口服劑型，包含替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西3種成分[18]。替加氟可在體內轉化為氟尿嘧啶，具有口服吸收好、生物利用度高等優點；且替加氟化療指數為氟尿嘧啶的2倍，毒性僅為氟尿嘧啶的1/4～1/7，抗腫瘤活性較高。卡培他濱也是氟尿嘧啶的口服劑型，能以完整藥物經腸黏膜進入肝臟，分別經過羧酸酯酶、胞苷脫氨酶催化，在腫瘤組織中由胸苷磷酸化酶將5’-脫氧-5-氟尿苷水解為5-氟尿嘧啶，提高了癌組織內藥物的濃度、減少了全身毒性作用。

本文就替吉奧聯合或卡培他濱聯合奧沙利鉑治療中國進展期胃癌患者的有效性和安全性進行了Meta分析，結果顯示：2種方案治療進展期胃癌的有效性無差異；不良反應方面，2種方案總的不良反應發生率無顯著性差異；但亞組分析顯示，SOX方案口腔黏膜炎的發生率明顯高于XELOX方案，其他不良反應無差異。

由于本文所納入的原始文獻僅有部分對患者1年或5年生存率進行評價，因此，未能對進展期胃癌患者的中位生存期進行系統評價，可能在一定程度上影響了Meta的質量。本研究潛在的缺陷包括：①納入文獻質量不均，且為二次研究，受原始研究潛在偏倚的限制；②納入文獻均來自中國，存在發表偏倚的可能性較大；③各研究對象的基線情況相同可能會使合并后的結果存在潛在偏倚；④納入研究在設計實施過程中可能存在一些潛在偏倚。

綜上所述，本研究結果證實：在中國人群中，SOX方案和XELOX方案治療進展期胃癌患者的有效性相當，總體不良反應發生率無顯著差異，但SOX方案口腔黏膜炎的發生率較XELOX方案增加。由于受納入文獻質量的限制，本文所得結論需進一步論證，期待有大樣本、高質量的隨機對照研究進一步證實。

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(編校：王儼儼)

Meta-analysis of regimen SOX versus XELOX in treatment of Chinese patients with advanced gastric carcinoma

LI Yuan-jun1, XING Juan2, WU Han-chang3, WEI Xu3, ZHANG Hong-mei4Δ

(1.Air Force General Hospital, PLA, Beijing 100142, China; 2.College of Urban and Environmental Sciences, Peking University, Beijing 100871, China; 3.The Cadet Brigade, Fourth Military Medical University, Xi’an 710032, China; 4.Department of Clinical Oncology, The First Affiliated Hospital of Fourth Military Medical University, Xi’an 710032, China)

ObjectiveTo compare clinical outcome and adverse reactions between the regimens SOX and XELOX for chemotherapy of advanced gastric carcinoma in Chinese population.MethodsThe original articles on randomized controlled trials (RCTs) comparing the chemotherapy of SOX and XELOX in Chinese patients with advanced gastric carcinoma were recruited from the PUBMED, WANFANG, VIP and CNKI databases.The quality of the selected trials were assessed by JADAD method.Meta-analysis about the efficacy and safety of the two chemotherapy methods was performed by Rev Man 5.2.0 software (Cochrane-information Management System).ResultsEight RCT studies were recruited in our work, including 293 patients in the SOX treatment group and 310 in the XELOX treatment group.The analysis results showed that there was no significant difference in the effect of the two chemotherapy methods (OR=1.19, 95%CI: 0.86-1.64,P=0.29), and referred to the safety evaluation, the stomatitis (OR=2.29, 95%CI: 1.74- 4.89,P<0.0001) incidence in SOX treatment group was higher than XELOX treatment group, and in total, there was no significant difference in adverse reaction incidence of the two chemotherapy methods(OR=0.88, 95%CI: 0.66-1.19,P=0.41).ConclusionIn the chemotherapy of advanced gastric carcinoma in Chinese population, there is no significant difference in clinical response rate between SOX and XELOX, and the stomatitis incidence of SOX is significantly higher than that of XELOX.

advanced gastric carcinoma; SOX; XELOX; Meta-analysis

陜西省科技研究發展計劃項目(2013KJXX-91)

李遠軍，男，本科，研究方向：化療藥物的臨床應用，E-mail：yuanjunlee@126.com；張紅梅，通訊作者，女，博士，副主任醫師，研究方向：惡性腫瘤化療、靶向治療及癌痛診治的臨床研究，E-mail：zhm@fmmu.edu.cn。

R655；G642

A

1005-1678(2015)05-0056-05