正確使用心血管藥物（連載二）

李立安

防治心血管病需采取綜合措施，其中適當藥物治療至關重要，很多患者服用相關藥物控制病情。可是，在實際治療中有些患者既沒有用假藥、劣藥，也沒有超用法、用量等超常用藥，而是遵醫囑或按藥品說明書用藥，結果發現藥物療效差，或完全無效，有的甚至發生中毒而危及生命，這是為什么？上期對擴血管、降血脂、調節心率和心臟收縮等藥物作了簡要介紹，本期主要介紹在防治心血管病中應用較多的抗凝、抗血栓類藥物。

抗血栓的阿司匹林為什么會不靈

有著百年臨床應用史的阿司匹林也是國家基本藥物，不僅常用于解熱、鎮痛、抗炎、抗風濕，還常用于抗血栓，預防一過性腦缺血發作、心肌梗死、心房顫動、人工心臟瓣膜、動靜脈瘺或其他手術后血栓形成，也可用于治療不穩定型心絞痛，在心血管病防治中發揮著積極有效的作用，被譽為預防心腦血管事件的基石。阿司匹林用于預防短暫性腦缺血和卒中的成人常用量一般為每日一次服用75～150mg，治療用量為300mg。但在實際應用中，有些人服用后反應不佳或無反應，即便規律服用適當劑量的阿司匹林仍不能免除心血管事件的發生，這種情況可使心血管風險增加近3倍，由此導致的心血管事件從36%升到89%，這又是為什么？研究發現有如下一些原因：

患者依從性差，不按時服藥雖然阿司匹林抑制血小板聚集具有2～7天的持續作用，但并不意味著只需2～3天或一個星期才用藥一次，因為循環的血小板每日約有10%的更新，這些新生成的血小板不受此前服用阿司匹林的影響。此外，有些患者擔心阿司匹林常見的胃腸道損傷（大劑量使用容易發生）等藥物副作用，或過于小心，把本來該用的劑量擅自減少，以致達不到應有的治療作用，這些患者需要堅持遵醫囑每天服藥。

患者性別及用藥時間、方法上的差異阿司匹林對于男性患者預防腦卒中的效果往往好于女性患者，這可能與女性的血小板環氧酶對阿司匹林的耐受性較高有關。在用藥時間和方法上，阿司匹林以晚上應用為佳，因為夜間血流緩慢，血小板易聚集，晚上服藥能更好地抑制血小板聚集，有利于減少清晨高發的“心血管事件”，且阿司匹林還能舒張外周血管，對于輕度高血壓患者也適宜在晚上服藥，空腹時服用腸溶制劑，也有利于吸收和利用。需要注意的是阿司匹林腸溶片不可掰開或嚼服，但在急性冠狀動脈綜合征急診PCI術前頓服的阿司匹林，應嚼服腸溶片，或使用非腸溶制劑。

血小板加速更新或改由其它途徑激活血小板常規壽命是9～10天，每天血液循環中有10%的血小板更新，如加速后變成5～7天更新，變異為3天即可恢復血小板功能。或是本來由阿司匹林掌控途徑的血小板改由其它途徑激活，如紅細胞誘導的血小板激活；吸煙、過度運動和精神緊張等增加去甲腎上腺素的釋放，導致血小板聚集性增加。對于此類患者，需要將阿司匹林和其他抗血小板藥物（如噻氯匹定、氯吡格雷）及抗凝劑（如低分子肝素、水蛭素等）聯合使用。有研究認為，接受冠狀動脈介入手術（PCI）治療的患者，阿司匹林加用氯吡格雷能減少早期和長期的嚴重心血管事件的發生率。

患者體內環氧酶有差異人體內存在環氧酶-1和環氧酶-2兩種不同的環氧酶，阿司匹林主要抑制環氧酶-1，比抑制環氧酶-2的作用高170倍，雖然小劑量阿司匹林能有效阻斷血小板中的環氧酶-1，但環氧酶-2這條途徑生成的前列腺素H2與阿司匹林作用對抗，它可使被阿司匹林抑制的血小板恢復產生血栓素的能力，從而刺激血小板聚集，對于環氧酶-2高水平表達的患者，抗血栓常規劑量（75～300mg）的阿司匹林難以完全阻斷，這就需要更大劑量阿司匹林才能達到理想的抗血小板效果，而大劑量阿司匹林又會抑制前列腺素12（即前列環素，是一種血栓素對抗劑）的生成，反而促進血小板聚焦和血栓形成，因此大劑量的阿司匹林反而給它抗血栓作用幫倒忙。此外，有些患者體內存在環氧化酶-1的基因多態性或基因變異，對阿司匹林反應不敏感，這些患者即便服用超大劑量的阿司匹林也效果不佳，反而容易損傷消化系統，并加重血栓形成。因此，建議患者換用其它類別的抗血小板藥物。

用藥劑量或聯合用藥影響阿司匹林對環氧酶的抑制作用可影響血管壁合成前列環素由此可促進血栓形成。而常用于解熱、鎮痛的阿司匹林劑量是每次0.3～0.6g，一日3次；抗風濕劑量可達一日3～4g，遠遠高于抗血栓治療的0.3g上限劑量，如此大劑量的阿司匹林，可使前列環素明顯減少，抗血小板聚集作用明顯削弱，這也可能是其抗血栓，預防心肌梗死效果不明顯的原因。此外，若同時服用布洛芬等同類的環氧酶抑制劑，會競爭性拮抗阿司匹林作用，也會抑制前列環素，抵消阿司匹林抗血栓作用，所以要避免與其同類的環氧酶抑制劑同時服用。

服用氯吡格雷后為何血栓事件仍有發生

氯吡格雷是藥理作用不同于阿司匹林的國家基本藥物，常用于動脈血栓栓塞性疾病的防治，但是服用后出現血栓的事件仍有發生，其發生率為5%～10%。

氯吡格雷在人體內代謝受到多種代謝酶影響，其中，CYP2C19影響較大。受遺傳多態性影響，攜帶CYP2C19等位基因者心血管事件與死亡率增加53%，支架再栓率增加209%。CYP2C19的這種遺傳多態性表現在藥物代謝方面是個緩慢者，醫學上稱之為慢代謝者，使氯吡格雷不能及時在體內活化為有效藥物，從而影響抗血栓效果。

美國食品藥品管理局（FDA）對慢代謝者要求上升2倍劑量。我國漢族人群中有20%慢代謝者，這些患者若按常規使用氯吡格雷，可能因代謝緩慢使藥效不顯而增加心血管事件的發生率高。

抗凝血藥華法林為何藥效會變臉

國家基本藥物華法林是一種間接起作用的常用抗凝血藥，通過抑制維生素K在肝臟細胞內合成相應的凝血因子而發揮抗凝作用，能防止血栓的形成及發展，用于治療血栓栓塞性疾病；治療手術或創傷后的靜脈血栓形成，并可作為心肌梗死的輔助用藥。可實際應用中，華法林的用量很難掌握，同一劑量產生的藥效或產生抗凝效果所需的藥量都可能出現懸殊，“變臉”難以捉摸。因此，華法林用藥必須個體化，臨床應用時必須嚴格掌握適應癥，用藥時應定期監測國際標準化比值（lNR）；凝血酶原時間應保持在25～30秒，凝血酶原活性至少應為正常值的25%～40%，并嚴密觀察口腔黏膜（如是否牙齦出血）、鼻腔（如是否鼻衄）、皮下出血情況（如是否有瘀斑、紫癜、傷口出血經久不愈），是否有月經過多等，減少不必要的手術操作，避免過度勞累和易致損傷的活動，注意檢查大、小便潛血等情況，根據這些情況及時調整用藥。有研究認為，華法林藥效的變異主要源于維生素K氧化還原酶的基因多態性，要使華法林達到安全有效的抗凝效果，不同患者所服用的劑量可相差20倍，且同一劑量的血藥濃度可相差30～50倍，基因多態性的影響可使華法林的有效率下降至25%～ 80%，更有不低于20%的患者幾乎無效；若能進行基因檢測，可使心血管事件發生率下降53%。

分析認為，影響華法林劑量和藥效的原因眾多，除了人種（種族）、年齡、身高、體重等，吸煙、肝病、聯合用藥等也是不可忽視的因素，如在聯合用藥時，制酸藥、緩瀉藥、口服避孕藥、雌激素、維生素K、利福平等可減弱華法林的抗凝作用，容易發生血栓；而阿司匹林、對乙酰氨基酚、甲硝唑、西咪替丁、一些口服降糖藥及廣譜抗生素（如頭孢菌素類）可增強華法林的抗凝作用，容易發生出血，這些都要引起注意。endprint