心力衰竭新型器械治療進展

鄒彤 楊杰孚

心力衰竭是心血管疾病終末期的常見綜合征。隨著人類壽命的延長，慢性心力衰竭的患病率日益增長。流行病學統計，美國人群的心力衰竭患病率為1.5% ～2.0%，約有450 萬患者［1］;中國成人的心力衰竭患病率約為0.9%，估計約有585 萬患者［2］。心力衰竭患者的病死率與嚴重程度相關，中、重度心力衰竭的5 年病死率分別約為30%和50%。目前認為神經內分泌系統的激活是引起心肌細胞凋亡、心肌重塑的重要因素，因此，治療心力衰竭和阻斷心肌重塑的關鍵是阻斷過分激活的神經內分泌系統。一系列臨床試驗證實，血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β 阻滯劑及醛固酮受體拮抗劑能夠逆轉心肌重塑，目前已成為治療心力衰竭的基石［3-4］。然而，對部分電重構的患者，規范的藥物治療仍難以奏效。近年來一些器械治療的更新技術應用于臨床，為心力衰竭患者帶來了轉機。本文對新型器械治療心力衰竭的進展作一綜述。

1 心力衰竭的心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy，CRT)

雖然多個臨床研究已證實CRT 臨床療效顯著，可降低心力衰竭患者死亡率，改善生活質量，但仍有接近30%的患者術后“無應答”，其原因包括左心室電極植入部位不理想、心肌瘢痕負荷過重、雙室起搏比例低等，同時CRT 植入后出現的膈肌刺激、起搏閾值增高、電極移位等并發癥會進一步影響CRT 的療效。在此背景下研發的以下新技術在提高CRT 應答率、減少并發癥方面取得了一定進展。

1.1 左心室四極導線技術

QuartetTM左心室四極導線(Quartet model 1458Q，St.Jude Medical)2009 年首次由CE Mark 公司生產，2011 年美國食品藥品監督管理局(FDA)批準上市，目前已經在中國應用于臨床。QuartetTM四極導線共包括四個電極，由頭端至近端分別為D1、M2、M3、P4，其他三個電極距D1 的距離 分 別 為20 mm、30 mm、47 mm，可覆蓋左心室的大部分;QuartetTM四極導線中四極都可作為陰極，其中M2、P4 兩極亦可作為陽極，而右心室(RV)電極僅可作為陽極，所以可以產生10 個起搏向量的不同配置，分別為D1-M2、M3-M2、P4-M2、D1-P4、M2-P4、M3-P4、D1-RV 線圈、M2-RV 除顫線圈、M3-RV 除顫線圈、P4-RV 線圈(圖1)。2012 年歐洲心律協會(EHRA)/美國心律學會(HRS)急性及慢性心力衰竭的診斷和治療指南［4］提出:(1)四極導線可以有效降低長期左心室起搏閾值;(2)可最小化膈神經刺激(PNS);(3)可降低左心室導線脫位風險，提高左心室電極的穩定性;(4)進一步改善CRT術后患者左心室血流動力學，提高CRT 反應率。Tomassoni等［5］對成功植入左心室四極導線的170 例患者隨訪3 個月結果顯示，CRT 植入技術的成功率提高，導線脫位率降低，其中23 例(13.5%)患者出現了膈神經刺激，全部通過非介入性的方案得到解決，13 例患者重設左心室起搏向量，6 例減小起搏輸出，4 例同時調整兩個參數。

圖1 左心室四極導線及其起搏向量

1.2 左心室心內膜起搏在CRT 中的應用

2011 年Lau 等［6］率先報道的左心室心內膜起搏技術是相對于傳統的經冠狀竇植入電極的心外膜起搏而言，使心室激動的傳導順序由心內膜向心外膜傳導。

1.2.1 優勢 (1)具有較高的左心室電極植入成功率;(2)左心室心內膜起搏閾值明顯降低;(3)主動固定電極有較好的穩定性;(4)降低膈神經刺激，即使術中出現膈神經刺激，更換起搏部位簡單直接;(5)左心室心內膜電極有更多的起搏點選擇;(6)心內膜起搏跨心肌激動順序更符合生理情況，可能減少心律失常的發生率。

1.2.2 存在的問題 (1)血栓形成及栓塞并發癥:這是左心室電極潛在的最嚴重的并發癥，需要長期抗凝治療;(2)左心室心內膜電極潛在的對二尖瓣功能的影響，同時存在與二尖瓣相關的感染性心內膜炎的風險;(3)手術難度較高，而其他術式尚處于探索階段，均為小樣本的臨床研究，不能證實其安全性和有效性。

2011 年啟動的心臟再同步化選擇位點起搏研究(ALSYNC)是一項多中心、前瞻性、隨機對照的全球研究，旨在評估經房間隔途徑(美敦力3830 電極)行左心室心內膜起搏的可行性和安全性，研究結果尚未公布。

1.3 無導線起搏技術在CRT 中的應用

2014 年Auricchio 團隊［7］報道了首個無導線左心室心內膜起搏電極應用于人體進行再同步化治療的WiSE-CRT 研究(results of the Wireless Stimulation Endocardially for CRT study，WiSE-CRT)，共納入17 例心力衰竭患者，隨訪6 個月時，雙心室起搏比例為92%，QRS 波時限較右心室起搏減少42 ms(P=0.0011)，約2/3 患者心功能分級較前降低一個等級，左心室射血分數(LVEF)較前升高，未發生血栓事件。這意味著無導線CRT 起搏器又向臨床應用邁出了堅實的一步。

1.3.1 左心室無導線CRT 植入技術特點 股動脈穿刺后，將左心室電極系統沿可操縱的插入鞘逆行主動脈遞送進入左心室，選擇性接觸左心室前外側壁后，推送電極，通過頭端的錨式倒鉤裝置將其固定于左心室內膜心肌內，釋放電極，撤出與電極連接的導管;將發射器和電池放置在左心室電極區域附近的皮下囊袋中，行左心室電極起搏和感知等參數的測試［8］。

1.3.2 潛在優勢 (1)避免了導線相關的并發癥;(2)更低而且穩定的起搏閾值，更多可供選擇的起搏位置;(3)主動固定電極的穩定性優于傳統左心室植入方式;(4)減少膈肌刺激;(5)心內膜起搏使心臟除極更接近生理情況。

1.3.3 與有導線左心室心內膜起搏技術相比的優勢 (1)電極尺寸小;(2)包含聚酯外套，預計可提高內皮化，電極表面可形成光滑的細胞層，可能有利于避免血栓風險;(3)電極穩定性相對更好;(4)不跨越二尖瓣，無二尖瓣反流等相關并發癥。

1.3.4 局限性 (1)對于缺血性心肌病左心室巨大瘢痕的患者也有起搏不成功的可能;(2)手術技術及相關設備還不夠成熟，WiSE-CRT 研究中17 例患者有3 例發生急性心包積液，電極植入未成功;(3)因為沒有導線連接，難以直接評估左心室電極的各項參數;(4)有血栓的風險。

該技術為臨床提供了更適宜的起搏位置，具有良好的發展前景。然而技術上還有很多改進空間，目前的臨床研究仍處于探索階段。

2 心力衰竭的埋藏式心臟復律除顫器(implantable cardioverter-defibrillator，ICD)新技術

心力衰竭發生心原性死亡的原因主要是心力衰竭惡化和(或)心原性猝死(sudden cardiac death，SCD)，與心律失常相關的SCD 占心力衰竭患者死亡的30% ～50%，一系列多中心臨床試驗證明ICD 降低SCD 發生率［9-12］，在SCD 的一級、二級預防治療有良好療效［4］。目前ICD 的新技術主要包括以下幾類。

2.1 全皮下 ICD (subcutaneous implantable cardioverter defibrillator，SICD)

傳統ICD 的并發癥通常與靜脈導線有關。在此背景下，開發了SICD 植入技術。

2.1.1 技術特點 SICD 包括一個脈沖發生器，皮下感應電極和約8 cm 的電極線圈，無程序刺激(ATP)和起搏功能。該系統全部植入于皮下，無血管與心腔內操作，無需X 線指導。脈沖發生器置于左胸部側壁腋中線和左膈肌水平的皮下囊袋中，導線經皮下隧道連接電極，通常電極固定于胸骨左緣深筋膜上。SICD 的示意圖見圖2。

圖2 全皮下埋藏式心臟復律除顫器(SICD)示意圖

2.1.2 臨床研究2010 年，新英格蘭雜志首次發表55 例患者臨床研究結果［13］，53 例行心室顫動誘發，在137 次心室顫動中，SICD 的識別率100%。以65 J 能量放電，在52/53 例(98%)患者中連續2次除顫成功。在(10 ±1)個月的隨訪中，SICD 識別并轉復了12 次自發的室性心律失常，無不適當放電。其主要并發癥為2 例囊袋感染和4 例皮下再次切開導線探查。2012 年，美國FDA 批準SICD 臨床應用。2013 年，Weiss 等［14］報道的前瞻性非隨機多中心臨床試驗評價了SICD 的安全性和有效性。結果顯示，330 例患者隨訪11 個月，共38 次室性心動過速或心室顫動事件，均由SICD 有效終止;180 d 隨訪無并發癥發生率為92.1%。該研究首次證明SICD 治療與傳統ICD同樣安全有效。更大規模的EFFORTLESS 和PRAETORIAN研究正在進行中，研究目的是評估不適當電擊和ICD 相關并發癥的遠期發生率。

2.1.3 SICD 的優勢和局限性［15-17］(1)優勢:簡化手術過程，平均手術時間小于100 min;全程無需X 線即可完成操作;電極固定良好，不易脫位;SICD 系統不進入心血管內，避免了電極導線并發癥和血行感染，易于推廣。適應證是心室顫動的患者和高危險的離子通道疾病的年輕患者等。(2)局限性:僅可于放電后起搏30 s，無ATP 治療，感知功能有限，T 波過高患者不適用，脈沖發生器體積和質量偏大等。

2.2 經皮血管內ICD(percutaneous implantable cardioverter defibrillator，PICD)

2011 年Sanders 等［18］報道了一種新的PICD 的動物研究結果。研究者將PICD 制成一長條狀以置入靜脈內。8 只犬隨機分成PICD 組和傳統ICD 組，比較兩組間的除顫閾值(DFT)。結果顯示，PICD 的DFT 低于傳統ICD。2014 年初，Neuzil 等［19］首次報道了植入人體的PICD 對照研究，10 例缺血性心肌病患者(LVEF ＜35%)，在術中分別測試同一個體植入PICD 與傳統ICD 兩種方式，證實兩者具有相同DFT。PICD 的出現徹底顛覆了傳統ICD 結構模式。PICD 工作示意圖見圖3。

圖3 經皮血管內埋藏式心臟復律除顫器(PICD)工作示意圖

PICD 優勢和局限性［19-20］。(1)優勢:全套系統均位于靜脈系統內，經皮可以植入，無需手術切口，故理論上可避免傳統ICD 囊袋感染等并發癥;體型特別瘦弱不能埋藏皮下(或胸大肌下)ICD 的患者可能適用。理論上可能便于拔除PICD 或二次植入。(2)局限性:PICD 植入技術現階段主要限于動物實驗，目前的研究僅證明了除顫技術的可靠性，植入技術還不成熟，植入后的安全性和有效性尚未證實;位于腔靜脈內的系統直徑較大，圍術期并發癥和血栓事件等潛在風險尚未知。

3 心臟收縮調節治療(cardiac contractility modulation，CCM)

CCM 又稱不應期刺激術，是在心室1 次正常除極(QRS波)后的有效不應期內發放電刺激，該刺激不起搏心臟，而能提高心肌收縮力，進而治療心力衰竭。這是近年來研究的器械治療頑固性心力衰竭的方法。2011 年發表的研究認為，CRT 治療無效的心力衰竭患者給予CCM 治療能改善患者運動耐力和生活質量，在改善心臟收縮功能時，無明顯致心律失常作用，不增加全因死亡率和住院率［21］。

Borggrefe 等［22］報道164 例心力衰竭患者隨機分為兩組:組一在前3 個月打開CCM 治療，后3 個月關閉;組二在前3 個月關閉CCM 治療，后3 個月打開。結果顯示，打開CCM 治療后臨床心功能好轉，關閉后則下降。Yu 等［23］用3D 超聲心動圖評估CCM 的療效，發現左心室收縮末期容積減少、LVEF 上升、二尖瓣反流減少、室壁運動增強、心功能好轉，Hollter 顯示室性早搏無變化，提示CCM 治療有效且無致心律失常作用。

CCM 在不增加心肌氧耗和心律失常的前提下，增強心肌收縮力，能迅速改善患者的心功能和促進心肌逆重構。對不符合CRT 適應證的心力衰竭或CRT 無效的心力衰竭患者有一定的療效，可改善患者的癥狀，但其對心力衰竭最終轉歸的影響尚未明確。

4 迷走神經刺激治療(vagus nerve stimulation，VNS)

另一種新的治療心力衰竭的方法是應用Cardio Fit 裝置刺激迷走神經，可以有效改善心力衰竭患者心功能和生活質量［24］。該研究入選32 例NYHA 心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級的患者，平均LVEF 為22.5%。將此裝置埋藏在皮下，通過一個心內電極感受患者心率，在R 波后70 ms 通過一個C 形電極向右頸迷走神經發放與心律同步電脈沖，以增強副交感神經的傳出活性。研究終點為患者1 年的安全性和有效性。結果顯示，患者平均LVEF 升高(由22.5%升高至34.0%)，約50%患者心功能改善，6 min 步行距離增加，生活質量提高，患者易于耐受。此方法為臨床治療心力衰竭提供了一條新思路，但還需繼續論證。

在歐洲心臟病學會(ESC)2014 年會上，美國Minnesota大學報告ANTHEM-HF 試驗［25］顯示，使用VNS 治療裝置刺激右側或左側迷走神經能夠改善慢性心力衰竭患者的心功能。60 例患者LVEF≤40%，給予最佳治療(含β 阻滯劑)和迷走神經刺激;未設置對照組。6 個月后，LVEF 從32.4%增至37.2%(P ＜0.0001)，70%的患者NYHA 心功能分級得到改善(至少1 級，P ＜0.0001)，患者未出現病情惡化。

5 脊髓刺激治療(spinal cord stimulation，SCS)

既往的臨床實踐中，SCS 是以脈沖電刺激脊髓背部，治療頑固性神經痛、難治性心絞痛和外周血管疾病所致的缺血性疼痛等。SCS 治療心力衰竭作用可能是調節心肌血流量和心內神經系統，針對腎上腺素能途徑釋放神經肽，抑制疼痛信號的傳遞等。

在缺血性心力衰竭豬的模型中，長期間歇性或持續SCS可改善左心室收縮功能［26］。此外，與對照組相比，心力衰竭犬經過SCS 治療后，心臟收縮功能改善，室性心律失常事件減少［27］。Jesus 等［28］用SCS 治療4 例心功能Ⅲ～Ⅳ級的心肌缺血患者，隨訪3 個月，患者6 min 步行距離改善，但LVEF 無變化。為進一步探明SCS 在治療心力衰竭方面的療效，還需要更多更大規模的研究提供證據。

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