血流儲備分數在冠狀動脈復雜病變經皮冠狀動脈介入治療中的應用

陳盈文 胡允兆 吳焱賢 黎文生 楊友 陳玉映 鐘建開 羅德謀

經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)是治療冠心病的主要方法之一。常規PCI 的適應證主要依據患者的心肌缺血癥狀和冠狀動脈造影(coronary arteriongraphy，CAG)的影像學結果。但是，并非所有的冠狀動脈狹窄病變都能導致缺血癥狀，也并非所有的狹窄病變都需要PCI干預。因此，單純的CAG 已不能滿足對冠狀動脈病變功能學意義的判斷。1993 年Pijls 等［1］提出了通過壓力測定推算冠狀動脈血流的新指標——血流儲備分數(fractional flow reserve，FFR)，用以對冠狀動脈狹窄進行功能性評價。FFR 是指存在狹窄病變時，血管所能獲得的最大血流量與正常狀態下血管所能獲得的最大血流量的比值，評估的是冠狀動脈狹窄病變是否會導致遠端心肌缺血且出現缺血癥狀。隨著技術的發展，PCI 已更為廣泛地應用于治療冠狀動脈復雜病變，與此同時，獲得功能性完全血運重建的要求也更為迫切［2］。當前冠狀動脈病變的功能性指標——FFR 已在臨床中廣泛使用，在最近的DEFER［3］、FAME［4］研究中，FFR 在臨界病變、多支病變中的作用得到了證實，且在大型的心臟介入中心，FFR 已應用于絕大部分的冠狀動脈復雜病變。但FFR 用于指導復雜病變PCI 治療的價值尚存在爭議。本研究初步探討FFR 在冠狀動脈復雜病變PCI 中的應用價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2012 年1 月至2013 年6 月在佛山市順德區第一人民醫院心血管內科和廣東省人民醫院心血管內科住院接受CAG，經兩位經驗豐富的心血管介入主任醫師共同判定為冠狀動脈復雜病變且準備行PCI的患者110 例，10 例患者隨訪缺失，共100 例患者入選本次研究。患者年齡51 ～74 歲，通過軟件產生的隨機數在實施中心區進行隨機化分組，分為FFR指導PCI 組(FFR 組，50 例)和造影指導常規PCI 組(對照組，50 例)。入選標準:根據1988 年美國心臟病學會/美國心臟協會(AHA/ACC)的分類標準［5］，經橈動脈或股動脈造影，屬于B2 和C 型的病變，并包括了無保護左主干病變(ULMCA)、多支血管病變(MVD)、彌漫性長病變(＞20 mm)、分叉病變;所有患者均簽署知情同意書。排除標準:急性心肌梗死(AMI)、慢性完全性閉塞病變(CTO)、靜脈橋血管病變，左主干病變SYNTAX 積分≥33 分，嚴重的左心室肥厚患者，左心功能差［左心室射血分數(LVEF)＜40%］，嚴重肝或腎功能不全，惡性腫瘤預期壽命不超過2 年，不能完成隨訪，拒絕簽署知情同意書。本研究方案得到佛山市順德區第一人民醫院倫理委員會批準(審批號:20110501)。

1.2 術前準備及術后用藥

所有患者術前服用阿司匹林100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d 及阿托伐他汀鈣20 mg/d 超過3 d，術后長期維持服用，其中氯吡格雷在PCI 術后至少服用12 個月。

1.3 常規PCI

經橈動脈或股動脈入徑行CAG，左主干狹窄程度≥50%、冠狀動脈主要分支狹窄程度≥70%，依據《經皮冠狀動脈介入治療指南(2009)》［6］，對于符合PCI 適應證的復雜病變行PCI 治療。經6 ～7 F 指引導管常規置入EXCEL 或FIREBIRD2 藥物洗脫支架，對支架貼壁不良的病變予非順應性球囊擴張。處理分叉病變時根據分支病變長度、程度及分支的大小、角度，決定使用單支架或雙支架。對需置入雙支架的分叉病變應用T 支架術、DK-CRUSH 或Culotte 技術，使用非順應球囊行Final-kissing。

1.4 FFR 測量

使用PressureWireTMFFR(ST. JUDE MEDICAL公司，瑞典)。測量方法:首先將壓力導絲與記錄系統連接，使用生理鹽水沖洗導絲套管，將壓力導絲校零后，通過導引針送入指引導管，當壓力傳感器剛剛出指引導管口時，撤出導引針，擰緊“Y”閥，校準主動脈壓(Pa)和壓力導絲壓力(Pd)［相差值不超過9 mmHg(1 mmHg =0.133 kPa)］，然后將壓力導絲盡量送到要測量病變的遠端。向冠狀動脈內注射200 ～300 μg 硝酸甘油，再使用冠狀動脈給藥或靜脈給藥的方法注射腺苷三磷酸(ATP)，達到最大血管擴張，恢復壓力通道，記錄FFR 值。ATP 的注射方法:(1)冠狀動脈給藥——彈丸式注射ATP(左冠狀動脈60 μg，右冠狀動脈40 μg;將20 mg ATP+500 ml生理鹽水配制成40 μg/ml 的溶液)，必要時加大ATP 用量再次給藥，直到FFR 值和上一次測量值比較，無明顯下降。(2)靜脈給藥——在測量左主干并分叉病變、多支血管病變及彌漫長病變時使用。選擇左肘正中靜脈或左股靜脈，選用20 G 針頭，使用微泵注射ATP［將40 mg ATP+36 ml 生理鹽水配制成1 mg/ml 的溶液，推注速度140 ～160 μg/(kg·min)，60 s 起效，待FFR 值降到最低時行Pull-back 并記錄數值］。在測量左主干病變時，指引導管須回撤到主動脈;測量左主干并遠端分叉病變時，對前降支和回旋支分別進行回撤測量;在彌漫長病變測量中，使用Pull-back技術測量，即將壓力導絲置于病變最遠端，然后在血管最大擴張狀態時，透視下勻速回撤壓力導絲，記錄有突然壓力改變的病變FFR 值。

1.5 FFR 指導PCI

患者FFR≤0.75，行PCI 治療;FFR≥0.80，不進行PCI 干預;0.75 ＜FFR ＜0.80，則對有典型心肌缺血癥狀、多支病變、糖尿病的患者行PCI 治療。PCI 的原則及方法與常規PCI 相同。PCI 治療后復測FFR，對彌漫長病變在支架置入后須再次做Pull-back，檢查其他病變。

1.6 PCI 成功標準

參照《經皮冠狀動脈介入治療指南(2009)》［6］，PCI 成功的定義分為血管造影成功、操作成功及臨床成功。血管造影成功定義為最小血管直徑狹窄≤20%且TIMI 血流Ⅲ級。操作成功定義為PCI 達到血管造影成功標準且住院期間無死亡、心肌梗死、急診靶病變血運重建(TLR)等重要臨床并發癥。臨床成功定義包括，PCI 近期臨床成功，即操作成功且患者恢復以后心肌缺血癥狀和征象緩解;遠期臨床成功，即要求長期維持近期臨床成功的效果，心肌缺血癥狀和征象緩解持續至6 個月以上。將符合血管造影成功、操作成功以及PCI 近期臨床成功的患者納入成功率計算。

1.7 圍術期并發癥

PCI 術后即時復查心電圖，12 ～48 h 內復查肌鈣蛋白T 及肌酸激酶同工酶(CK-MB)、心電圖。PCI 相關性心肌梗死定義為，術后48 h 內新出現的Q 波和(或)心肌損傷的生物標志物升高;基線生物標志物正常的患者，術后肌鈣蛋白T 和CK-MB 升高大于3 倍正常值上限［6］。

1.8 觀察指標

主要終點包括術后12 個月隨訪的主要不良心血管事件(MACE，包括心原性死亡、靶血管血運重建、不穩定型心絞痛、支架內血栓形成、心力衰竭等)及左心室射血分數(LVEF)。次要終點包括手術時間、對比劑使用量、放射劑量、支架數量、住院時間。觀察圍術期并發癥(PCI 相關性心肌梗死)的發生情況。

1.9 統計學分析

數據采用SPSS 13.0 軟件進行統計學分析。計量資料用均數±標準差(珋±s)表示，采用兩樣本t檢驗，計量等級資料采用兩獨立樣本秩和檢驗;計數資料用百分率表示，采用卡方檢驗。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料比較

兩組患者的性別、年齡、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、目前吸煙、既往PCI 史、既往心肌梗死史、術前LVEF 等比較，差異均無統計學意義(均P ＞0.05)，具有可比性(表1)。

表1 兩組患者基線資料的比較

2.2 兩組患者病變特征與治療情況比較

FFR 組中，FFR≤0.75 的患者31 例(62.0%)，0.75 ＜ FFR ＜ 0.80 的 患 者 5 例(10.0%)，FFR≥0.80的患者14 例(28.0%)。兩組患者病變分型、病變參照血管直徑、支架置入前病變狹窄程度、支架置入后病變狹窄程度、PCI 成功率、完全血運重建、PCI 相關性心肌梗死等比較，差異均無統計學意義(均P ＞0.05，表2)。

2.3 兩組患者終點事件比較

FFR 組的對比劑用量及支架數量均明顯少于對照組，差異均有統計學意義(均P ＜0.05)。兩組手術用時、住院時間及放射劑量比較，差異均無統計學意義(均P ＞0.05)。隨訪12 個月，兩組MACE 發生率和LVEF 分別比較，差異均無統計學意義(均P ＞0.05，表3)。

表2 兩組患者病變特征與治療情況比較

表3 兩組患者終點事件發生情況比較

3 討論

目前冠狀動脈復雜病變治療策略的選擇主要根據對病變造影的解讀及評分、血管內超聲(IVUS)、光學相干斷層掃描(OCT)的解剖學評價等決定，但這些方法均有其缺點及局限性，無法評價病變的功能意義。FFR 是評價冠狀動脈血管的狹窄病變是否會造成心肌缺血并導致缺血癥狀、是否需放置支架的功能學指標，并被確定為評價心肌缺血的“金標準”。從功能學角度，用FFR 對冠狀動脈復雜病變進行評估更具科學性。目前已有多項研究證明了FFR 應用的意義。DEFER 研究［3］5 年隨訪結果提示，對FFR≤0.75 的病變進行介入干預是有效的，而對FFR ＞0.75 的病變行介入治療并未給患者帶來益處。隨后在美國和歐洲20 個中心進行的FAME 研究［4］隨訪結果提示，常規測量FFR 可以減少MACE 事件的發生率。2012 年FAME Ⅱ研究［7］的中期結果表明，在穩定性冠心病中應用FFR 可使再住院率和急診血運重建發生率降低。

近年來，FFR 在各種復雜病變的小樣本研究中也有報道。Bech 等［8］3 年隨訪結果提示，對于中等狹窄的左主干病變，FFR 是否大于0.75 可以很好地預測患者的遠期生存率。Jasti 等［9］、Courtis 等［10］、Hamilos 等［11］的研究均表明，FFR 可以很好地指導中等臨界左主干病變患者的治療決策。Koo 等［12］、Lee 等［13］、Holmes 等［14］的研究均提示，FFR 可以很好地指導分叉病變的介入治療，減少不必要的介入干預。但是，目前學術界對FFR 用于指導復雜病變PCI 治療的價值仍有不小爭議。如當前普遍認為冠狀動脈復雜病變中廣泛存在著不穩定斑塊(易損斑塊)，而這些斑塊的破裂是導致急性冠狀動脈綜合征的主要原因，由于易損性斑塊的形態學特征，常建議對所有病變采用斑塊全覆蓋技術［15-16］。但FFR無法檢測病變的斑塊易損性，因此，FFR 的應用價值將大打折扣。另外，DEFER 和FAME 研究均未納入左主干病變的患者。基于此，本研究將FFR 應用于包括左主干病變在內的大部分冠狀動脈復雜病變將能更真實地評估FFR 的應用價值。

本研究結果顯示，應用FFR 指導PCI，在并未增加手術用時、住院時間和放射劑量的基礎上，減少了對比劑的使用和不必要的支架置入，具有相當的經濟優勢和社會優勢。隨訪12 個月，FFR 的應用并未顯著降低冠狀動脈復雜病變的MACE 事件發生率，且兩組的MACE 事件發生率比較，差異無統計學意義。這與FAME 研究［4］結果不同，其原因可能有:(1)本研究納入了左主干病變的患者(包括左主干合并分叉病變)，而FAME 研究與后期的FAME Ⅱ研究［7］均未入選左主干病變需要血運重建的患者。已有證據表明，當臨床上需要評價左主干病變的真正意義時，IVUS 和FFR 都是被強烈推薦的方法。鑒于左主干病變的特殊性，目前尚缺乏大樣本的隨機對照試驗，但多項證據表明，FFR 用于指導CAG未明確的無保護左主干病變的治療決策，遠期安全性較好并具有合理性［17-18］。因此，FAME 研究無法評價FFR 應用于左主干病變的意義。(2)本研究排除了近期心肌梗死的患者。FAME 研究入選的患者中約三分之一有心肌梗死史，FAME Ⅱ研究雖然排除了近期發生的STEMI 和NSETMI，但對照的是優化藥物治療組。因心肌梗死患者的冠狀動脈及心肌病變仍可能處于變化中，可能導致治療策略及FFR的測量結果出現不確定偏差，而在心肌梗死患者的病變中，斑塊易損性的差異更為顯著且不確定。雖然目前有相關研究針對FAME 研究分析認為，在不穩定型心絞痛及NSTEMI 患者中應用FFR 指導PCI，只處理導致缺血的病變，并未發現所獲得的益處比穩定型心絞痛的患者少［19］。但這并未證明對高危患者應用FFR 可以減少PCI 的心肌梗死發生率和死亡率。(3)FAME 研究中血管造影組的圍術期心肌梗死發生率為7.5%，遠高于其他研究。可能與FAME 研究對介入治療術后心肌梗死的定義過于寬泛有關。(4)FAME 研究中，在 FFR值≤0.80的明確狹窄病變處置入藥物洗脫支架進行干預。本研究FFR 的界值選為0.75 更符合指南及相關研究證據的推薦。(5)本研究結果可提示，FFR可評定病變是否導致心肌缺血的功能意義，但無法評價患者病變斑塊是否穩定(斑塊易損性)，而這正好也是多數復雜病變導致臨床事件的原因。

本研究還發現，FFR 應用于冠狀動脈復雜病變有一定的局限性。(1)在適應證上，FFR 不適用于急性心肌梗死心肌病變未穩定的患者，或許也不適用于近期心肌梗死而冠狀動脈斑塊不穩定的患者。(2)在應用于左主干病變時，FFR 導絲在左主干開口病變的測量中有一定風險，且較難通過嚴重鈣化迂曲的血管。(3)FFR 雖能夠評定導致心肌缺血的冠狀動脈狹窄病變，但無法評價患者病變斑塊是否穩定(斑塊易損性);FFR 雖能正確評價左主干病變的生理意義，但不能提供病變結構范圍和分布信息。由此推斷，FFR 確實能識別引起心肌缺血癥狀的病變，降低了對比劑用量和使用支架數量，減少不必要的復雜介入操作，具有相當的經濟優勢，但在復雜病變的應用中，尚不能認為可以顯著降低遠期MACE事件的發生率，其遠期效應與常規PCI 治療相似。

本研究觀察的時間尚短，對于行PCI 的患者，隨著時間推移，再狹窄發生率和藥物洗脫支架遠期血栓發生率可能出現更明顯的差異。由于本研究樣本量少，且術后隨訪的時間較短，對遠期MACE 的預測存在一定局限性，仍需大樣本的臨床研究進一步證實。

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