新輔助化學(xué)治療在原發(fā)性小細(xì)胞食管癌綜合治療中的價(jià)值

郝曙光 侯夏寶 劉平

臨床研究論著

新輔助化學(xué)治療在原發(fā)性小細(xì)胞食管癌綜合治療中的價(jià)值

郝曙光 侯夏寶 劉平

目的探討新輔助化學(xué)治療在原發(fā)性小細(xì)胞食管癌綜合治療中的作用。方法回顧性分析53例原發(fā)性小細(xì)胞食管癌臨床資料，其中采用新輔助化學(xué)治療加手術(shù)的治療方法(觀察組)29例，采用單純手術(shù)治療(對(duì)照組)24例。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行單因素分析，Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析。結(jié)果53例患者的中位生存期24(3～51)個(gè)月，觀察組術(shù)后淋巴結(jié)陽(yáng)性率明顯低于對(duì)照組(24.1%vs. 75.0%，P<0.05)；觀察組患者的3年生存率明顯高于對(duì)照組(33.3%vs.4.5%，P<0.05)。單因素分析顯示，腫瘤部位、腫瘤長(zhǎng)度、淋巴結(jié)是否陽(yáng)性及不同治療方式與患者3年生存期有關(guān)，P值分別為0.048、0.018、0.030及0.039。多因素分析顯示，腫瘤部位、腫瘤長(zhǎng)徑、淋巴結(jié)陽(yáng)性率及不同治療方式是影響患者生存率的因素。結(jié)論新輔助化學(xué)治療在原發(fā)性小細(xì)胞食管癌綜合治療中占有重要地位，是影響預(yù)后的重要因素。

小細(xì)胞食管癌；新輔助化學(xué)治療；預(yù)后

小細(xì)胞食管癌(SCEC)是臨床上少見(jiàn)的，發(fā)病率極低的一種起源于食管黏膜上皮的惡性腫瘤[1]。SCEC腫瘤細(xì)胞鏡下分化程度極低，以早期轉(zhuǎn)移率高、治療預(yù)后差為臨床特征。原發(fā)性SCEC是一種全身性疾病，一種臨床少見(jiàn)的惡性程度很高的腫瘤，單純手術(shù)治療生存率極低[2]。新輔助化學(xué)治療是在對(duì)惡性腫瘤實(shí)施手術(shù)或根治性放射治療等各種局部治療措施前就實(shí)施的全身性化學(xué)治療。基于小細(xì)胞腫瘤對(duì)化學(xué)治療敏感的特性，有效的食管癌新輔助化學(xué)治療可降低患者的臨床分期，提高手術(shù)切除率及根治性手術(shù)的幾率[3-5]。本研究旨在對(duì)發(fā)病率極低的SCEC做一系統(tǒng)性梳理，以加強(qiáng)對(duì)該病的病理特征、疾病的發(fā)生、發(fā)展、治療以及預(yù)后的認(rèn)識(shí)，探討不同治療措施對(duì)該疾病干預(yù)的療效，對(duì)指導(dǎo)該疾病的治療提供臨床依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

研究對(duì)象

一、一般資料

1990年1月1日至2011年12月31日新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院共手術(shù)治療食管癌患者10 392例，其中原發(fā)性SCEC 53例，男41例，女12例，性別比例3.4∶1.0年齡(59.84±9.86)歲。其中胸中段38例、胸下段15例(UICC，2009)，長(zhǎng)徑(4.0±1.2)cm，術(shù)前胸部CT、彩色多普勒超聲、骨掃描及選擇性頭顱MRI均未發(fā)現(xiàn)肝臟、肺臟、骨骼及腦組織等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，原發(fā)性SCEC T3N0M0分期之前。新輔助化學(xué)治療加手術(shù)的治療方法為觀察組，共29例，單純手術(shù)治療為對(duì)照組，共24例，2組基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1 2組SCEC患者一般臨床資料比較

二、方法

原發(fā)性SCEC患者均行左側(cè)開(kāi)胸食管癌頸部吻合及胸腹二野淋巴結(jié)清掃術(shù)。對(duì)照組采用單純手術(shù)治療；觀察組采用新輔助化學(xué)治療后加手術(shù)的治療方法。新輔助化學(xué)采用EP方案：足葉乙甙60 mg/d、d1-5，順鉑20 mg/d、d1-5，術(shù)前2～4個(gè)周期。21 d為1個(gè)周期，包括用藥時(shí)間5 d及用藥后2周恢復(fù)期。根據(jù)患者耐受情況及KPS評(píng)分決定化學(xué)治療周期，共計(jì)2～4個(gè)周期后休息2～4周后再行手術(shù)治療。

三、隨訪

采用術(shù)后復(fù)診、信件、拜訪及電話方式隨訪，收集臨床資料并建立數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)SCEC患者的年齡、性別、腫瘤部位、腫瘤長(zhǎng)徑、淋巴結(jié)是否陽(yáng)性及不同治療方式及生存率等臨床病理學(xué)特征進(jìn)行分析。術(shù)后淋巴結(jié)陽(yáng)性患者定義為術(shù)后淋巴結(jié)陽(yáng)性均經(jīng)病理學(xué)證實(shí)，每例患者清掃所有淋巴結(jié)中有1枚淋巴結(jié)陽(yáng)性即為陽(yáng)性。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、術(shù)前確診率

53例SCEC患者術(shù)前胃鏡病理確診率為0.28%(29/10 392)，占我院收治食管癌的0.51%(53/10 392)。

二、術(shù)后淋巴結(jié)陽(yáng)性率

53例SCEC患者均行胸腹二野區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)， 2組術(shù)后淋巴結(jié)陽(yáng)性率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，χ2=13.63，P<0.001(表2)。

表2 觀察組和對(duì)照組SCEC患者淋巴結(jié)陽(yáng)性率的比較

三、隨訪及生存期

53例SCEC患者中，49例得到隨訪，隨訪時(shí)間截至2014年12月31日，失訪4例，失訪率7.5%，在可接受的范圍內(nèi)[6]。10例生存期大于3年(18.87%)，39例生存期小于3年(73.58%)；53例患者的中位生存期24(3～51)個(gè)月。

四、單因素分析結(jié)果

性別、年齡及吸煙史對(duì)SCEC患者生存率沒(méi)有影響，P值分別為0.977、0.688和0.563。腫瘤部位、腫瘤長(zhǎng)度、淋巴結(jié)是否陽(yáng)性及不同治療方式與SCEC患者生存率相關(guān)，P值分別為0.039、0.010、0.030及0.039。截至隨訪結(jié)束，腫瘤長(zhǎng)度越長(zhǎng)及淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者生存率越低，預(yù)后越差，見(jiàn)表3。

表3 Kaplan-Meier單因素分析患者生存率與臨床病理特征的關(guān)系

五、Cox模型多因素分析結(jié)果

選擇單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床病理特征進(jìn)行Cox模型多因素分析，結(jié)果表明腫瘤部位、腫瘤長(zhǎng)徑、淋巴結(jié)陽(yáng)性率及不同治療方式對(duì)生存率有影響，P均<0.05。其中不同治療方式對(duì)生存率有影響，P<0.01，可作為判斷SCEC預(yù)后的獨(dú)立指標(biāo)(圖1)，而腫瘤部位、腫瘤長(zhǎng)徑及淋巴結(jié)陽(yáng)性率可作為判斷預(yù)后的輔助臨床指標(biāo)，見(jiàn)表4、5。

表4SCEC患者生存率的可能影響因素與賦值

影響因素 賦值說(shuō)明腫瘤部位下段=0,中段=1腫瘤長(zhǎng)徑(cm)<4=0,≥4=1淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性=0,陽(yáng)性=1治療方式新輔助=1,手術(shù)=0生存時(shí)間(月)實(shí)際生存時(shí)間患者結(jié)局死亡=1,截尾=0

討 論

SCEC早在1952年由Mckeown首次報(bào)道，具有發(fā)病后快速影響全身多個(gè)器官，有全身轉(zhuǎn)移早、復(fù)發(fā)率高以及具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能的生物學(xué)特性。該病惡性程度極高，但發(fā)病率極低，以往文獻(xiàn)報(bào)道小細(xì)胞食管癌發(fā)病率在1%以下，本研究SCEC占我院收治食管癌的0.51%(53/10 392)，和文獻(xiàn)報(bào)道的一致。該病男性明顯多于女性，年齡多在45～65歲，入院確診率極低[8]。本組男女性別比例為3.4∶1，年齡(59.84±9.86)歲，術(shù)前確診率為0.28%(29/10 392)。術(shù)前確診率低主要原因?yàn)槲哥R取材位置表淺且取材量較少，不利于術(shù)前明確病理類型，很大程度上影響治療方案的選擇，如內(nèi)窺鏡能深入腫瘤深部取材及適度加大取材量，可能有助于病理專家術(shù)前明確病理類型，為臨床醫(yī)生選擇治療方案提供病理學(xué)依據(jù)，進(jìn)而達(dá)到提高患者生存率的目的。

表5 SCEC患者生存率影響因素的多因素分析結(jié)果

圖1 SCEC患者的生存曲線A：SCEC患者生存曲線；B：不同治療干預(yù)后SCEC患者的生存曲線

SCEC病變以食管胸中下段為主，可能和腫瘤細(xì)胞組織來(lái)源有關(guān)，由于該腫瘤細(xì)胞有內(nèi)分泌激素功能，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為腫瘤來(lái)源于散在于食管上皮黏膜中的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，屬于消化系統(tǒng)中的APUD細(xì)胞，該類細(xì)胞免疫組織化學(xué)上有嗜銀特性，所以利用該特性臨床上很容易得到診斷[8]。本組單純新輔助化學(xué)治療的29例患者術(shù)前均得到免疫組織化學(xué)證實(shí)，行EP方案化學(xué)治療后均得到進(jìn)一步術(shù)前臨床降期，Cox多因素分析顯示行新輔助化學(xué)治療的SCEC患者生存率明顯優(yōu)于單純手術(shù)組，提示術(shù)前病理可疑SCEC患者均應(yīng)行免疫組織化學(xué)確診，術(shù)前行新輔助化學(xué)治療可能使患者術(shù)后得益。

新輔助化學(xué)治療是在手術(shù)前或放射治療等局部治療前的靜脈化學(xué)藥物治療，是在開(kāi)始治療的第一階段應(yīng)用化學(xué)藥物治療的特殊策略，是綜合治療腫瘤的新思維，尤其是對(duì)于腫瘤細(xì)胞化學(xué)治療敏感的疾病，如小細(xì)胞肺癌，有效的術(shù)前化學(xué)治療可有效控制并降低腫瘤的T分期及N分期，從而提高手術(shù)切除率達(dá)到根治的目的，并能在圍手術(shù)期全身免疫力低下時(shí)降低或避免體內(nèi)潛伏的微小轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞加速增殖。辜樹(shù)勇等[9]應(yīng)用紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奈達(dá)鉑對(duì)食管癌行新輔助化學(xué)治療的觀察中證實(shí)了新輔助化學(xué)治療對(duì)食管癌的降期作用。單純手術(shù)治療的SCEC患者生存率不能得到改善，多數(shù)患者術(shù)后很快出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)、淋巴結(jié)及其他組織轉(zhuǎn)移[10]。本研究依據(jù)小細(xì)胞癌對(duì)化學(xué)治療敏感的特性，針對(duì)性的對(duì)可疑為小細(xì)胞的患者做免疫組織化學(xué)提高術(shù)前診斷率，確診者術(shù)前行輔助化學(xué)治療2～4個(gè)周期，觀察化學(xué)治療對(duì)腫瘤長(zhǎng)徑及區(qū)域淋巴結(jié)陽(yáng)性率的影響。根據(jù)本研究結(jié)果，提示術(shù)前及時(shí)加用新輔助化學(xué)治療SCEC患者，可明顯提高手術(shù)根治率及術(shù)后淋巴結(jié)的陰性率，并提高患者的長(zhǎng)期生存率，改善預(yù)后。本研究均采用以鉑類為主的傳統(tǒng)EP化學(xué)治療方案，提高了生存率，但隨著基因檢測(cè)技術(shù)藥物敏感試驗(yàn)使用于臨床，是否有更好的治療方案有待進(jìn)一步研究[11]。

根據(jù)小細(xì)胞癌的獨(dú)特特性和分期，有研究者提出SCEC也應(yīng)分為局限期和廣泛期[12]。分期的目的是更好的指導(dǎo)治療，局限期指病變局限在食管及區(qū)域淋巴結(jié)，適用于以手術(shù)為主的綜合治療方案；廣泛期指病變有遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移證據(jù)，應(yīng)采用化學(xué)治療為主的解救治療，屬于腫瘤內(nèi)科治療而不在本研究之內(nèi)。局限期SCEC手術(shù)治療原則同其他食管腫瘤一致，強(qiáng)調(diào)整體切除，以及切除的長(zhǎng)度與區(qū)域淋巴結(jié)的清掃。本研究也證實(shí)以外科手術(shù)為主的綜合治療是提高患者治療局限期SCEC療效的有效手段，術(shù)前采用新輔助化學(xué)治療為主的全身性綜合性治療措施，可提高其手術(shù)根治率及遠(yuǎn)期生存率，同Tanaka等研究結(jié)果一致[13-14]。

綜上所述，對(duì)于術(shù)前明確診斷的局限期原發(fā)性SCEC常規(guī)采用新輔助化學(xué)治療結(jié)合手術(shù)的綜合治療，能達(dá)到滿意的治療效果，值得臨床推廣。

[1]康曉征，馬少華，梁震，陳克能. 小細(xì)胞食管癌的綜合治療療效分析. 中華胃腸外科雜志，2012，15(6)：611-614.

[2]Casas F， Ferrer F， Farrús B， Casals J， Biete A. Primary small cell carcinoma of the esophagu: a review of the literature with emphasis on therapy and prognosis. Cancer， 1997，80(8):1366-1372.

[3]Sakatani T， Shimizu Y， Sugino Y， Yamasaki T， Imamura M， Matsui Y，Inoue T，Okubo K，Kamba T，Yoshimura K，Ogawa O. Small cell carcinoma of the bladder. Hinyokika Kiyo，2014，60(5):221-225.

[4]McElnay P，Lim E. Adjuvant or neoadjuvant chemotherapy for NSCLC. J Thorac Dis，2014，6(Suppl 2):S224-S227.

[5]Geva R， Itzkovich E， Shamai S， Shacham-Shmueli E， Soyfer V， Klausner JM， Tulchinsky H. Is there a role for adjuvant chemotherapy in pathological complete response rectal cancer tumors following neoadjuvant chemoradiotherapy? J Cancer Res Clin Oncol，2014，140(9):1489-1494.

[6]Zelle BA，Bhandari M，Sanchez AI，Probst C，Pape HC. Loss of follow-up in orthopaedic trauma: is 80% follow-up still acceptable? J Orthop Trauma，2013，27(3):177-181.

[7]呂紀(jì)馬，梁軍，王金萬(wàn)，赫捷，肖澤芬，張紅星，陳東福，馮勤付，王綠化.126例小細(xì)胞食管癌的臨床分析.中華腫瘤雜志，2009，31(2):121-125.

[8]劉艷輝，李竟賢，劉復(fù)生，范英，謝永強(qiáng)，鄒萬(wàn)忠. 食管小細(xì)胞未分化癌的臨床病理分析及免疫組化研究. 中華腫瘤雜志，1991，13(2)：123-125.

[9]辜樹(shù)勇，林少波，傅俊惠，杜澤森. 紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合奈達(dá)鉑行食管癌新輔助化學(xué)治療的近期療效觀察. 新醫(yī)學(xué)，2013，44(5)：323-325.

[10]Chatni SS， Ravindran HK， Narayanan A， Balakrishnan V. Small cell carcinoma of the esophagus. Saudi J Gastroenterol，2008，14(3):149-150.

[11]Ku GY，Minsky BD，Rusch VW，Bains M，Kelsen DP，Ilson DH. Small-cell carcinoma of the esophagus and gastroesophageal junction: review of the Memorial Sloan-Kettering experience. Ann Oncol，2008，19(3):533-537.

[12]Brenner B，Tang LH，Shia J，Klimstra DS，Kelsen DP. Small cell carcinomas of the gastrointestinal tract: clinicopathological features and treatment approach. Semin Oncol， 2007，34(1):43-50.

[13]Tanaka T，Matono S，Nagano T，Nishimura K，Murata K，Yamana H，Shirouzu K，F(xiàn)ujita H. Surgical management for small cell carcinoma of the esophagus. Dis Esophagus，2010，23(6):502-505.

[14]姜華，李璽，黃勇，邱萬(wàn)壽，劉瑞磊，吳玨堃，黃澤楠，劉仁斌. 吉西他濱聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱用于乳腺癌二線新輔助化療的觀察. 新醫(yī)學(xué)，2012，43(9)：631-634.

(本文編輯：楊江瑜)

Significanceofneoadjuvantchemotherapyincomprehensivetreatmentofsmallcellesophagealcancer

HaoShuguang,HouXiabao,LiuPing.

TheFirstDepartmentofThoracicOncology,XinxiangCentralHospital,Xinxiang453000,China

,HaoShuguang,E-mail:zxyyhsg@163.com

ObjectiveTo evaluate the curative effect of neoadjuvant chemotherapy in the comprehensive treatment of small cell esophageal cancer.MethodsClinical data of 53 cases of small cell esophageal cancer were retrospectively analyzed. Among them, 29 patients underwent neoadjuvant chemotherapy combined with surgical treatment (observation group) and 24

surgery alone (control group). Kaplan-Meier method was used for univariate analysis and Cox regression was adopted to conduct multivariate analysis.ResultsThe median survival time of 53 cases was 24 months (3-51 months). Postoperative positive rate of lymph node in the observation group was significantly lower compared with that in the control group (24.1%vs.75.0%,P<0.05). The 3-year survival rate in the observation group was significantly higher than that in the control group (33.3%vs.4.5%,P<0.05). Univariate analysis revealed that tumor site and size, the presence of positive lymph nodes and different interventions were significantly correlated with 3-year survival rate (P=0.048, 0.018, 0.030 and 0.039). Multivariate analysis indicated that tumor site and size, the presence of posieive lymph nodes and different treatment was an independent prognostic factor of patients’ survival.ConclusionNeoadjuvant chemotherapy plays a pivotal role in the comprehensive treatment of small cell esophageal cancer and serves as a vital influencing factor of clinical prognosis.

Small cell esophageal cancer; Neoadjuvant chemotherapy; Prognosis

10.3969/g.issn.0253-9802.2015.09.013

453000 新鄉(xiāng)，河南新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院腫瘤外科胸瘤一區(qū)

，郝曙光，E-mail: zxyyhsg@163.com

2015-03-06)