多發性內分泌腺瘤病1型一例

郭宜晨 段山 楊川

綜合病例報告

多發性內分泌腺瘤病1型一例

郭宜晨 段山 楊川

多發性內分泌腺瘤病(MEN)1型是一種常染色體顯性遺傳的內分泌腫瘤綜合征，是由MEN1抑癌基因的失活突變引起的，主要臨床表現有甲狀旁腺功能亢進、胰腺內分泌腫瘤、垂體腺瘤等。其診斷主要依靠臨床資料及綜合檢查結果。近年來基因檢測技術不斷發展，基因診斷在提高MEN1型的診斷率中發揮了重要作用，然而MEN1型患者的臨床癥狀及病情輕重各有其自身特點，基因診斷在臨床工作中的應用仍存在爭議。該文總結1例以皮質醇增多癥(庫欣綜合征)起病，經基因檢測發現MEN1基因第10外顯子存在新的雜合突變的MEN1型患者的臨床資料、治療及隨訪情況，并復習了相關文獻。綜合分析臨床資料及各項檢查結果、合理運用基因檢測、個體化治療方案及有效的隨訪對改善患者預后和生活質量有重要臨床意義。

多發性內分泌腺瘤病1型；基因突變；個體化治療；隨訪

多發性內分泌腺瘤病(MEN)是指患者身上同時或相繼發生2種或2種以上內分泌腺增生或腫瘤，呈常染色體顯性遺傳，臨床上主要分MEN1型和MEN2型，后者又分為MEN2A、MEN2B亞型。其中MEN1型的發病率為1/3萬～1/5萬，外顯率較高，常見的臨床表現有甲狀旁腺腺瘤、胃胰腸腫瘤和垂體瘤。患者有上述3 種內分泌腫瘤中的2種即可診斷為MEN1型, 若有至少1個1級親屬也患有上述3 種內分泌腫瘤中的1種則可診斷為家族性MEN1型，若缺乏家族史則可診斷為散發的MEN1型[1]。本文報道1例以皮質醇增多癥(庫欣綜合征)起病的MEN1型患者的臨床特點及其診治過程，并結合文獻進行討論。

病例資料

一、病史及體格檢查

患者女，41歲，因視物模糊、體型改變2月余于2013年6月入我院。患者2月余前無明顯誘因出現視物模糊、雙眼復視，并逐漸出現面部肥大變圓、頸項增粗、腹部膨隆、四肢變細等體型變化，伴頭痛、活動后乏力，于外院檢查測得血壓最高達140/100 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，空腹靜脈血糖11.1 mmol/L，未做詳細檢查，且未接受規律治療?；颊呒韧鶡o外用、口服、靜脈使用糖皮質激素藥物史。為進一步診治而來我院就診。入院時體格檢查：血壓 130/90 mm Hg，滿月臉，雙眼結膜充血，水牛背、向心性肥胖，全身皮膚菲?。桓共颗蚵。匆娖つw紫紋，四肢相對較細。其余體格檢查未見明顯異常。

二、實驗室及輔助檢查

1.實驗室檢查

血皮質醇及ACTH水平顯著升高、晝夜節律消失；24 h尿游離皮質醇(24 h UFC)顯著升高；小劑量地塞米松抑制試驗(LDDST)不受抑制，大劑量地塞米松抑制試驗(HDDST)可受抑制。血甲狀旁腺激素(PTH)水平顯著升高，多次測定血鈣在正常上限或輕度升高，血磷、堿性磷酸酶(ALP)、尿鈣均在正常范圍；血胃泌素水平顯著升高。其他內分泌檢查：甲狀腺功能正常，甲狀腺過氧化酶抗體、甲狀腺球蛋白抗體正常；血雌二醇、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、孕酮符合黃體期水平，泌乳素、睪酮、生長激素均在正常范圍；血兒茶酚胺、腎素活性、醛固酮均在正常范圍，見表1 。

表1 本例MEN1型患者實驗室檢查結果

2.輔助檢查

內鏡檢查：胃鏡示慢性淺表性胃竇炎伴糜爛。全身X線片未見骨質破壞表現。甲狀腺超聲：甲狀腺未見明顯占位。腹部超聲未見占位性病變。垂體MRI：垂體前葉結節(大小約9 mm×7 mm×3.2 mm)，考慮垂體腺瘤(圖1)。腎上腺MRI：雙側腎上腺增生，左側腎上腺結節樣增生。腹部及盆腔MRI：雙側卵巢囊腫。甲狀旁腺同位素顯像：甲狀腺右葉下方99mTc-MIBI顯像陽性(劑量25 mCi)，考慮甲狀旁腺瘤可能。

患者存在2種以上內分泌腺體腫瘤，臨床上高度懷疑MEN1型可能，因此我們對該患者進行了基因檢測。提取患者外周血白細胞DNA進行MEN1基因的9個編碼外顯子的PCR擴增及直接測序，引物設計依據文獻[2]，經過與GenBank數據庫標準序列(NG_008929.1)對比共發現2處變異，分析后考慮在第9外顯子處的變異為無意義的突變(rs2071313)，而在第10外顯子發現的雜合突變(C.1731 G>A，P.541A>T)使編碼序列1 731位堿基G突變為A，從而使541位丙氨酸突變為蘇氨酸，該突變在國人中未曾發現，經PubMed行文獻搜索發現該突變為一新的突變類型[3-7]。采用工具Phyre2對該突變導致所翻譯的蛋白質結構進行預測，蛋白質三級結構未見明顯改變，但其生物學功能是否有變化則需要進一步行相關實驗證實。

圖1 本例MEN1型患者垂體MRI圖

A：冠狀面掃描可見垂體前葉異常信號結節，垂體柄向左側輕度偏斜(箭頭)；B：矢狀面掃描可見垂體前葉內類橢圓形異常信號結節(箭頭)，垂體上緣膨隆，視交叉無明顯受壓，考慮垂體腺瘤

三、診斷及治療

患者于2013年6月接受經鼻蝶入路垂體瘤顯微切除術治療，術后病理檢查示：垂體腺瘤，CK(+)、Vimentin(+)、Syn(+)、CgA(+)、ACTH(+)、NSE部分(+)、Ki67約3%(+)，見圖2。該患者垂體腺瘤ACTH瘤、甲狀旁腺功能亢進癥、胃泌素分泌增多診斷明確，存在MEN1型中3個主要病變，且在MEN1基因編碼區第10個外顯子發現新型雜合突變。因其一級親屬未發現上述腫瘤病變，綜合臨床表現、病理檢查及基因檢測結果，臨床診斷為散發的MEN1型。行垂體瘤切除術后，患者出現腎上腺皮質功能減退，予醋酸潑尼松片口服替代治療后癥狀好轉；針對甲狀旁腺功能亢進方面，患者拒絕接受手術治療，遂要求其定期返院復查PTH、血鈣及血磷水平，但仍建議患者擇期行手術切除，同時定期復查胃泌素。

圖2 本例MEN1型患者垂體腺瘤病理檢查圖(蘇木素-伊紅染色)

A：可見垂體腺瘤腫瘤細胞呈條索狀排列(×100)；B：高倍鏡視野下可見胞漿呈嗜酸性染色，細胞核大小一致，分布均勻(×400)

四、隨訪及轉歸

對此例患者我們制定了持續隨訪計劃，每半年復查血皮質醇、ACTH水平及節律、血清PTH、鈣、磷、胃泌素及其他重要生化指標，每1年復查甲狀旁腺超聲、垂體MRI、腹部MRI等影像學檢查。術后6個月(2013年12月)隨訪患者，庫欣綜合征面容消失，臨床癥狀明顯改善，腎上腺皮質功能仍低下，在使用生理劑量醋酸潑尼松替代治療的情況下，其血皮質醇、ACTH水平在正常范圍，PTH較前下降，甲狀腺軸、性腺軸激素水平正常，血糖、電解質及其他激素水平均在正常范圍。隨訪至術后18個月(2014年12月)，患者的腎上腺皮質功能仍低下，繼續予生理劑量醋酸潑尼松替代治療，術后18個月的檢查結果較術后6個月的檢查結果無明顯變化。截至撰稿前(2015年2月)患者病情穩定。

討 論

本例患者有如下特點: ①中年女性，以典型庫欣綜合征癥狀起病，血皮質醇水平明顯升高，呈ACTH依賴性，垂體影像學檢查發現微腺瘤(<10 mm)，術后病理檢查結果為垂體ACTH瘤；②血液生化檢驗提示甲狀旁腺功能亢進，血PTH水平明顯升高，血鈣輕度升高或在正常上限，甲狀旁腺同位素顯像提示甲狀腺右葉下方99mTc-MIBI顯像陽性，血PTH水平在行垂體瘤切除術后下降；③胃泌素分泌增多，無難治性胃潰瘍，影像學未發現占位性病變；④外周血白細胞DNA測序發現，在MEN1基因第10個外顯子發現雜合突變，此突變導致541位丙氨酸突變為蘇氨酸，文獻檢索證實該突變為新的突變類型；⑤垂體瘤切除術后出現腎上腺皮質功能低下，術后6、18個月復查，臨床癥狀及生化指標較術前明顯改善，但腎上腺皮質功能低下未能恢復，需長期接受激素替代治療。

MEN1型是在同一患者身上同時或先后出現2種或2種以上的內分泌腺體腫瘤或增生的一種臨床綜合征。本病雖為罕見疾病，但其基因突變攜帶者的外顯率很高，其復雜的臨床表現容易導致漏診。此類患者有其自身的臨床特點，通過總結本例患者的診治經驗，我們認為在MEN1型的診治過程中應注意以下幾點。

早期發現非常重要。由于MEN1型的多種臨床表現既可同時出現，也可先后出現，2種腺體病變的出現可相距長達20年，而與MEN1型相關的各種內分泌腫瘤有潛在惡性并更具侵襲性，其治療原則亦有所不同，鑒別某單一內分泌腫瘤是 MEN1型的早期表現還是單純性內分泌腫瘤，對早期發現并確定相應的診治計劃尤為重要[8-10]。本例患者以庫欣綜合征起病而就診，在入院后逐步完善檢查發現垂體ACTH瘤及其它內分泌腫瘤。既往報道顯示庫欣綜合征在MEN1型患者中較少見且出現較晚，但對于以庫欣綜合征表現起病的患者，作病因診斷時也應及時考慮到MEN1型的可能性，進行有針對性的篩查，這對于提高MEN1型的確診率十分有意義[11]。

MEN1型患者可能有其臨床特殊性。以本文患者為例，我們發現手術切除垂體瘤后其臨床癥狀及生化指標顯著改善，但術后出現腎上腺皮質功能低下，在術后18個月時仍未恢復，需接受長期激素替代治療，而單純ACTH微腺瘤患者術后較少出現這種情況[12]。其次，患者血PTH明顯升高，但與甲狀旁腺功能亢進有關臨床癥狀較輕微，無胃腸癥狀、多飲多尿、骨骼改變、泌尿系結石等表現，而胃泌素升高水平不到正常上限的5～10倍，與文獻報道一致[13-14]。值得注意的是，患者血鈣水平僅偶有輕度升高，與血PTH升高水平并不一致，且在行垂體瘤切除術后，血PTH水平出現顯著下降?？紤]其原因可能有：①ACTH瘤導致體內皮質醇水平明顯升高，大量皮質醇一方面可直接刺激PTH分泌、腺體增生，造成低磷酸鹽血癥，加快骨質吸收，另一方面皮質醇可抑制腸道鈣吸收、抑制腎小管重吸收鈣與磷，從而導致血鈣相對降低[15]；②目前學者們認為MEN1型的發病有遺傳背景，然而對于MEN1型各腺體腫瘤的組織學特異性仍屬未知，這些特殊表現可能與腫瘤自身的生物學特點有關，其病理生理機制仍有待探索。

合理把握基因檢測在診斷中的價值。MEN1型的發病在根本上是由MEN1基因的失活突變引起的，MEN1基因是一個抑癌基因，定位于染色體11q13，編碼610 個氨基酸的Menin蛋白[6, 16]。自從1997年MEN1基因被首次發現以來，超過500種MEN1基因突變已被報道，而這些突變多數會導致Menin蛋白結構改變及功能異常[4-5]。隨著基因檢測技術的不斷發展，基因診斷在提高MEN1型的確診率中發揮了重要作用。我們對本例患者進行基因檢測，確實發現在MEN1基因編碼區第10外顯子存在雜合突變，此突變使541位丙氨酸突變為蘇氨酸，經PubMed文獻搜索證實其為一新的突變類型，進一步預測蛋白質三級結構，未發現明確的結構變化，因此該突變是否真正導致Menin蛋白生物學功能異常仍需作進一步實驗證實。國內外現有研究暫未明確MEN1型的突變熱點基因位點，而其基因型與表現型之間的聯系亦尚未建立[6, 17]。MEN1型的定義核心為臨床綜合征，因而我們認為在MEN1型的診斷過程中應綜合分析各項臨床證據，對臨床高度可疑的患者進一步行基因檢測，可提高診斷的可信度，但考慮到基因的多態性及變異的復雜性，發現突變不能作為最終診斷的金標準，亦不建議廣泛應用于對MEN1型患者的親屬篩查。

長期隨訪對MEN1型患者有重要意義。既往的研究觀察顯示，甲狀旁腺功能亢進可在其他MEN相關的腺體病變出現0.2～20年后才得到診斷[9]。胃腸胰內分泌瘤有潛在惡性，約1/3 MEN1型患者的死亡是由此類腫瘤引起，但此類腫瘤多數體積較小且所處部位相對較深，定位診斷相對困難。因此，對疑診MEN1型患者，應長期認真隨訪其重要生化指標。本例患者血PTH及胃泌素水平升高，雖然目前相關的臨床表現輕微，但應加強復診隨訪，警惕病情進展所致的不良后果。

綜上所述，我們對MEN1型應給予足夠重視，爭取早期發現，結合臨床特點及基因檢測結果作出合理診斷，通過多學科合作診治并對患者進行有效的長期隨訪，對降低本病的漏診率及病死率尤為重要。MEN1型患者有其自身的臨床特征，臨床上應提高甄辨能力。

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Multipleendocrineneoplasiatype1:onecasereport

GuoYichen,DuanShan,YangChuan.

DepartmentofEndocrinology,SunYat-senMemorialHospitalofSunYat-senUniversity,Guangzhou510120,China

，YangChuan

Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) is an autosomal dominant endocrine tumor syndrome caused by the inactivation and mutation of tumor suppressor gene MEN1. MEN1 encompasses clinical characteristics featuring hyperparathyroidism, pancreatic neuroendocrine tumors and pituitary adenomas, etc. The diagnosis of MEN1 mainly relies on clinical data and comprehensive examination outcomes. Along with recent development of gene detection technique, genetic diagnosis plays a pivotal role in enhancing the diagnosis rate of MEN1. However, MEN1 patients have diverse clinical manifestations and severity of diseases, application of gene detection technique in clinical practice remains controversial. Herein, we reported the clinical data, treatment and prognosis of one case of MEN1. The patient first presented with hypercortisolism (Cushing’s syndrome) as onset symptom. Gene detection identified a novel heterozygote G to A transition in exon 10. We also conducted relevant literature review. Comprehensive analysis of clinical data and examination outcomes, proper application of gene detection, individualized therapy and effective follow-up are of clinical significance to improve MEN1 patients’ prognosis and quality of life.

Multiple endocrine neoplasia type 1; Gene mutation; Individualized therapy; Follow-up

10.3969/g.issn.0253-9802.2015.09.016

510120 廣州，中山大學孫逸仙紀念醫院內分泌科(郭宜晨，楊川)；518048 深圳，深圳市人口與計劃生育科學研究所(段山)

，楊川

2015-03-11) (本文編輯：洪悅民)