瑞舒伐他汀鈣對高脂血癥患者頸動脈粥樣硬化斑塊及IL1、TNFα水平的影響

李媛媛

瑞舒伐他汀鈣對高脂血癥患者頸動脈粥樣硬化斑塊及IL1、TNFα水平的影響

李媛媛

目的觀察瑞舒伐他汀鈣對高脂血癥患者血脂、血管內皮生長因子(VEGF)、一氧化氮(NO)、頸動脈粥樣硬化斑塊面積、腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細胞介素-1(IL-1)水平的影響,探討瑞舒伐他汀鈣對高脂血癥患者血管內皮功能、頸動脈粥樣硬化斑塊治療的作用機制。方法將115例高脂血癥患者隨機分為研究組(62例)與對照組(53例),研究組給予瑞舒伐他汀鈣10 mg,每日1次口服,腸溶阿司匹林100 mg,每日1次口服。對照組僅給予腸溶阿司匹林100 mg,每日1次口服。觀察兩組患者治療前后血脂水平及血清VEGF、NO、TNF-α、IL-1、內膜中層厚度(IMT)、斑塊面積的變化。結果治療前,兩組患者血脂、血管內皮功能、炎癥因子及頸動脈斑塊等方面比較,差異無統計學意義(P>0.05)。治療12周后,與對照組比較,研究組三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、TNF-α、IL-1、IMT、斑塊面積明顯降低(P<0.05),高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、VEGF、NO水平明顯升高(P<0.05)。結論瑞舒伐他汀鈣能明顯改善高脂血癥患者血管內皮功能,升高VEGF、NO的表達,減小頸動脈粥樣硬化斑塊,抑制機體炎癥反應。

高脂血癥;瑞舒伐他汀鈣;頸動脈粥樣硬化斑塊;腫瘤壞死因子;白細胞介素-1

隨著生活水平的提高和人口老齡化,心腦血管疾病已經成為危害人類健康的首要原因,其中高脂血癥、高血壓已成為導致動脈粥樣硬化(AS)及心腦血管疾病的最主要因素和易患因素,因此對血脂異常應該給予高度重視。目前臨床上廣泛應用他汀類藥物,在降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及心腦血管事件方面具有充分的循證醫學證據[1]。本研究以中老年高脂血癥患者為研究對象,探討瑞舒伐他汀鈣對高脂血癥患者血管內皮功能、頸動脈斑塊及炎癥因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年11月—2013年4月在我院門診就診的高脂血癥患者115例,按隨機數字表法分為兩組。研究組62例,男35例,女27例;年齡56.00歲±12.33歲;身高168.63 cm±6.22 cm,體重69.68 kg±8.82 kg。對照組53例,男33例,女20例;年齡57.00歲±11.25歲;身高169.63 cm±6.54 cm;體重68.94 kg±8.46 kg。兩組患者在性別、年齡、身高、體重方面比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

入組標準:原發性高脂血癥;符合《中國成人血脂異常防治指南(2007年)》[2]標準:總膽固醇(TC)≥6.22 mmol/L,三酰甘油(TG)≥2.26 mmol/L,LDL-C≥4.14 mmol/L,高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)≤1.04 mmol/L;簽署知情同意書,志愿參加。

排除標準:排除甲狀腺功能減退癥、庫欣綜合征、骨髓瘤等引起的繼發性高脂血癥;急性冠脈綜合征、充血性心力衰竭、糖尿病、高血壓;大量飲酒、嚴重肝病及肝腎功能異常;近期有出血傾向。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 研究組口服瑞舒伐他汀鈣片(商品名托妥,南京正大天晴制藥有限公司,批號121102)10 mg,每日1次,腸溶阿司匹林(商品名拜阿司匹林,拜耳醫藥保健有限公司,批號H20130146)100mg,每日1次。對照組僅口服腸溶阿司匹林100mg,每日1次。入組前均停服其他降脂藥物,并進行2周清洗期,應用瑞舒伐他汀鈣片治療過程中注意肝功能變化、橫紋肌溶解癥等其他不良反應的發生。

1.2.2 檢測方法 兩組患者在治療前、12周后分別清晨空腹抽血,測定血脂、血管內皮生長因子(VEGF)、一氧化氮(NO)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細胞介素-1 (IL-1)水平。血脂采用酶法測定(試劑盒購自北京北化康泰臨床試劑有限公司),NO采用硝酸還原酶法測定(試劑盒購自上海恒盛生物科技有限公司);VEGF采用ELISA法測定(試劑盒購自上海恒遠生物科技有限公司);TNF-α、IL-1采用酶聯免疫吸附法測定(試劑盒購自南京建成生物工程研究所)。

內膜中層厚度(IMT)測定:用美國SEQUOIA512型彩色經顱多普勒超聲,探頭頻率為7.5MHz。探查雙側頸總動脈(CCA)、頸動脈分叉處(BIF)、頸內動脈起始處(ICA)、頸外動脈(ECA),分別從縱向及橫向掃查頸總動脈全程、頸內外動脈長軸及短軸切面,并在右側頸動脈分叉近端下方1cm處,于心室舒張期測量血管長軸切面最厚處為IMT,每次分別測量3個心動周期,取其平均值,將內膜局部隆起增厚IMT>1.2mm為斑塊形成。

1.3 統計學處理 應用SPSS13.0軟件統計分析,計量資料用均數±標準差(x±s)表示,符合正態分布組間比較采用兩樣本t檢驗,非正態分布組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗,以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組治療前后血脂變化比較 兩組患者治療前TG、TC、LDL-C、HDL-C比較差異無統計學意義(P> 0.05)。治療12周后,研究組TG、TC、LDL-C明顯低于對照組(P<0.05),HDL-C明顯高于對照組(P< 0.05)。詳見表1。

表1 兩組患者治療前后血脂比較(±s)mmol/L

表1 兩組患者治療前后血脂比較(±s)mmol/L

組別時間n TCTGLDLCHDLC對照組治療前537.815±0.8282.278±0.6654.692±0.7101.280±0.637治療后537.717±0.7912.258±0.6294.720±0.7141.275±0.591研究組治療前627.790±0.8192.290±0.6534.702±0.6821.294±0.570治療后62 5.804±0.6621)2)1.665±0.5241)2)2.520±0.5741)2)1.580±0.4791)2)與同組治療前比較,1)P<0.05;與對照組治療后比較,2)P<0.05。

2.2 兩組治療前后VEGF、NO變化比較 兩組治療前VEGF、NO比較差異無統計學意義(P>0.05),治療12周后,研究組VEGF、NO水平明顯升高(P< 0.05),對照組治療前后比較差異無統計學意義(P> 0.05),研究組VEGF、NO明顯高于對照組(P< 0.05)。詳見表2。

表2 兩組患者治療前后VEGF、NO比較(±s)

表2 兩組患者治療前后VEGF、NO比較(±s)

組別n VEGF(ng/L)治療前治療后NO(μmol/L)治療前治療后對照組53411.231±112.370421.092±102.38530.950±5.27032.229±5.331研究組62419.651±109.871 566.651±110.2361)2)30.091±5.223 49.367±5.7931)2)與同組治療前比較,1)P<0.05;與對照組治療后比較,2)P<0.05。

2.3 兩組治療前后TNF-α、IL-1比較 兩組治療前TNF-α、IL-1比較差異無統計學意義(P>0.05),治療12周后,研究組TNF-α、IL-1水平明顯下降(P< 0.05),對照組治療前后均無明顯變化(P>0.05),研究組TNF-α、IL-1水平明顯低于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組患者治療前后VEGF、NO比較(±s)

表3 兩組患者治療前后VEGF、NO比較(±s)

組別n TNFα(pg/mL)治療前治療后IL1(μg/L)治療前治療后對照組5368.221±6.21458.017±6.0090.551±0.2610.472±0.275研究組6267.973±6.339 40.320±5.9761)2)0.563±0.277 0.243±0.2651)2)與同組治療前比較,1)P<0.05;與對照組治療后比較,2)P<0.05。

2.4 兩組治療前后IMT、斑塊面積比較 兩組治療前IMT、斑塊面積比較差異無統計學意義(P>0.05),治療8周后,研究組IMT、斑塊面積明顯比對照組縮小(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后IMT、斑塊面積比較(±s)

表4 兩組治療前后IMT、斑塊面積比較(±s)

組別n IMT(mm)治療前治療后斑塊面積(mm2)治療前治療后對照組531.424±0.3211.409±0.33724.409±7.52123.092±7.514研究組621.397±0.337 0.718±0.2271)2)24.820±7.329 14.331±6.9211)2)與同組治療前比較,1)P<0.05;與對照組治療后比較,2)P<0.05。

2.5 不良反應 兩組患者治療過程中患者不良反應及副反應均較輕微,未做特殊處理,隨著治療時間的延長逐漸減少甚至消失,未出現病例脫落情況。

3 討 論

動脈粥樣硬化是一種由脂質沉積和炎癥途徑共同作用的慢性系統性炎癥性疾病,高血脂使血管內皮損傷,破壞血管屏障功能,使血液中的脂質和單核細胞沉積于內皮下間隙,形成泡沫細胞,血管平滑肌細胞增殖,最終導致動脈粥樣硬化形成[3]。本研究顯示,與對照組比較,研究組治療后TG、TC、LDL-C指標均明顯下降,HDL-C水平明顯升高,差異有統計學意義(P< 0.05),血脂不同程度達標,而對照組血脂各項指標與治療前比較無明顯變化(P>0.05),提示瑞舒伐他汀鈣能顯著降低高脂血癥患者的血脂水平。瑞舒伐他汀鈣屬于羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑,競爭性抑制膽固醇生物合成的限速酶HMC-CoA還原酶,阻止HMG-CoA還原酶轉變為甲羥戊酸,從而減少肝臟合成膽固醇,由于肝臟內膽固醇水平的下降可解除對低密度脂蛋白(LDL)受體基因的抑制,使肝臟內LDL受體合成增加,血漿中大量的LDL被肝臟攝取并清除,周圍血中TC和LDL-C水平明顯降低,顯著降低血清LDL-C水平,減少LDL-C穿過動脈內皮進入血管壁,引發血管收縮,炎癥反應等[4]。動脈粥樣硬化是造成心腦血管疾病的主要原因,隨著年齡增長發病率逐漸升高,嚴重威脅著人類的健康。頸動脈IMT增加0.163 mm,腦卒中及急性心肌梗死的危險性分別增加45%和43%[5]。本研究發現高脂血癥患者頸動脈IMT都普遍偏高,甚至出現斑塊,反映出高脂血癥患者都存在全身動脈粥樣硬化情況,是心腦血管病的高危人群,治療后研究組患者血脂及IMT都普遍下降,斑塊面積減小,顯示出瑞舒伐他汀鈣不僅能夠降脂調脂,還能使IMT變薄,穩定或減小斑塊面積。英國國家健康研究資料統計顯示,總膽固醇每降低0.5 mmol/L,冠心病發病率降低10.4%,而總膽固醇分別降低1.0 mmol/L、1.5 mmol/L、2.0 mmol/L,可使冠心病事件分別降低21.0%、30.6%、41.9%[6]。另外相關研究表明,瑞舒伐他汀通過抑制動脈內皮細胞間黏附分子的表達,減少淋巴細胞、單核細胞的黏附,進而減少巨噬細胞浸潤,抑制JNK和NF-κB信號轉導,減少IL-6基因轉錄和表達以及C反應蛋白(CRP)的生成,抑制LDL-C的氧化修飾,減少氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)誘導的巨噬細胞增生及膽固醇酯的聚集,抑制泡沫細胞的形成,從而減輕動脈硬化和斑塊的程度[7]。

AS的發生、發展與血管內皮功能、TNF-α、IL-1等炎癥因子及多種體液因素之間的相互作用有關,而內皮功能障礙是動脈粥樣硬化的始動環節,同時動脈粥樣硬化又可加重內皮功能失調,這可能與NO合成分泌減少有關,眾多內皮依賴性血管保護作用幾乎都是通過NO實現的,血管內皮功能障礙使內皮型一氧化氮合成酶穩定性下降,NO合成減少,生物活性下降[8]。ox-LDL是造成內皮細胞損傷,誘導內皮細胞促炎癥細胞因子和促炎癥分子表達的主要原因,其氧化修飾過程可能發生在細胞溶酶體內,對AS形成有著重要作用,所以清除ox-LDL可能是治療AS有效策略[9]。AS形成進程中單核細胞釋放大量的TNF-α和IL-1等炎癥因子,這些炎癥因子尤其是TNF-α進一步激活中性粒細胞和內膜細胞以及誘導NF-κB活性,增強觸發炎癥反應,引發炎癥級聯反應,使得內皮源性NO合成減少,導致NO生物利用度的降低,最終導致內皮細胞功能障礙,加速動脈粥樣硬化的發展[10]。本研究中研究組VEGF、NO水平明顯升高(P<0.05),TNF-α、IL-1水平明顯下降(P<0.05),對照組治療前后均無明顯變化(P>0.05),表明瑞舒伐他汀鈣能改善血管內皮功能,降低炎癥因子的產生和釋放,可能是通過降低LDL-C,阻止一氧化氮合酶(eNOS)下調,直接增加eNOS活性,提高NO的生物活性。瑞舒伐他汀還能動員骨髓內皮祖細胞(EPCs),增強EPCs增殖、遷移和體外生存能力,提高VEGF的表達,修復損傷的血管內皮,并抑制脂質過氧化反應,保護血管內皮細胞,穩定已經形成的斑塊,使不穩定性斑塊轉化為穩定斑塊,抑制動脈粥樣硬化的進程[11];對冠心病患者行血管內超聲檢查發現,應用他汀類藥物把冠心病患者血清LDL-C水平降低到75 mg/dL以下,可使冠狀動脈粥樣硬化斑塊明顯縮小,明顯提高心血管患者生存質量[12]。

總之,動脈粥樣斑塊的形成原因比較復雜,大規模臨床試驗表明他汀類藥物在積極調脂的基礎上,對粥樣斑塊的形成存在延緩和阻止的作用,對于高脂血癥患者,降脂的同時改善患者血管內皮功能,抑制炎癥反應,從而降低心腦血管事件的發生。

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R589.2R259

:B

10.3969/j.issn.1672-1349.2015.02.041

:1672-1349(2015)02-0242-03

2014-08-11)

(本文編輯郭懷印)

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