法舒地爾治療左心疾病相關肺動脈高壓的有效性及安全性研究

張 湘,王賽華,羅 俊,趙志宏

法舒地爾治療左心疾病相關
肺動脈高壓的有效性及安全性研究

張 湘,王賽華,羅 俊,趙志宏

目的探討法舒地爾治療左心疾病相關肺動脈高壓(PH)的有效性及安全性。方法對我院心內科2012年1月—2014年6月住院的高血壓、冠心病、心肌病等左心疾病(LHD),NYHA心功能分級為Ⅱ級~Ⅲ級患者進行篩選,選擇合并PH患者186例,隨機分為試驗組(92例)與對照組(94例)。兩組均給予基礎疾病與心力衰竭的優化治療,試驗組給予法舒地爾30 mg靜脈輸注,2次/日。兩組療程為2周。觀察兩組患者治療前6 min步行距離、肺動脈收縮壓、動脈血氧分壓變化及試驗組治療前后血壓、心率變化。結果治療前兩組6 min步行距離、肺動脈收縮壓、動脈血氧分壓比較,差異無統計學意義(P>0.05),治療后試驗組6 min步行距離增大,肺動脈收縮壓明顯下降,動脈血氧分壓明顯升高,且改善程度均優于對照組(P<0.05);試驗組治療前后血壓、心率比較,差異無統計學意義(P>0.05),治療前后肝腎功能、電解質無變化。進一步分析試驗組中左室射血分數保留的61例患者,治療后6 min步行距離增大,肺動脈收縮壓明顯下降,動脈血氧分壓明顯升高(P<0.01),而左室射血分數下降的31患者,治療后6 min步行距離增大,肺動脈收縮壓下降,動脈血氧分壓升高,但差異無統計學意義(P>0.05)。結論法舒地爾可有效降低左心衰竭患者PH,改善日常活動能力,且安全有效。對左室射血分數保留的患者改善程度更為明顯。

肺動脈高壓;法舒地爾;左心疾病

肺動脈高壓(pulmonary hypertension,PH)是由多種疾病引起的肺血管阻力進行性增加,最終導致右心衰竭的一類病理生理綜合征。左心疾病(Le ftheart d isease,LHD)不僅是導致心力衰竭的常見疾病,也是臨床上最常見的引起PH的病因之一[1]。當LHD出現左心衰竭和PH時,常可影響其治療效果及長期預后,因此,尋求有效的治療方法有重要意義。近年來,動脈型肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension, PAH)的防治研究取得了明顯進展,Rho激酶抑制劑法舒地爾(Fasud il)對PAH治療有較多的報道,但對LHD相關性PH是否有效尚在探討之中。本研究通過法舒地爾對LHD相關的PH治療觀察,探討其治療效果及其安全性。

1 資料與方法

1.1 入選標準 選擇2012年2月—2014年6月我院心內科住院的原發性高血壓患者,符合2010年修訂版中國高血壓指南診斷標準,冠心病符合2007年中國冠心病診斷與治療指南診斷標準,心肌病符合中華醫學會心血管分會2007年心肌病診斷與治療建議,NYHA心功能Ⅱ級~Ⅳ級的原發性高血壓、冠心病或心肌病患者,在給予基礎疾病與心力衰竭的優化治療(2~4)周后,經多普勒超聲心動圖檢測仍肺動脈壓(PAP)> 40 mmHg的LHD合并PH心力衰竭患者186例。采用隨機數字表將患者隨機分為試驗組和對照組。試驗組92例,男52例,女40例,年齡(71.26±7.32)歲。對照組94例,男50例,女44例,年齡(70.58±6.86)歲。

1.2 排除標準 ①嚴重肝腎疾病、惡性腫瘤、腦血管病患者;②心臟超聲心動圖、風濕免疫學指標、肺功能檢查、血氣檢查、肺血管增強CT、右心導管以及肺動脈造影等檢查,為先天性心臟病、風濕性心臟病、自身免疫性疾病、慢性阻塞性肺病、慢性血栓栓塞、肥厚性梗阻性心肌病、限制性心肌病、縮窄性心包炎及肺源性心臟病、低氧血癥、肺血管畸形、心臟瓣膜病等引起的PH、原發性PH(APH)患者;③正在接受鈣離子拮抗劑、前列環素類藥物、內皮素受體拮抗劑等藥物治療患者;④資料欠完整的病例。

1.3 檢查方法

1.3.1 標準多普勒超聲心動圖 入選患者采用彩色多普勒超聲儀檢查,M型超聲心動圖常規測量并計算主動脈根部內徑(AOD)、肺動脈主干內徑(MPA)、室間隔厚度(IVS)、左室后壁厚度(LVPW)、左房收縮末期內徑(LAD)、左室舒張末期內徑(LVEDD)、左心室收縮末期內徑(LVESD)、LVEF、左室短軸縮短率(FS)等數值,取心尖四腔心切面應用脈沖多普勒法測量二尖瓣舒張早期的E峰和晚期A峰的峰值血流速度,并計算E/A比值。肺動脈壓測定采用三尖瓣反流差法評價,應用連續多普勒測得三尖瓣反流差,再加上右房壓(按5 mmHg~10 mmHg)估測出肺動脈收縮壓(PASP)。超聲心動圖測得:LVEF≤50%,為LVEF下降心力衰竭;有心力衰竭表現,LVEF>50%為LVEF保留心力衰竭;超聲PAP>40 mmHg為PH。

1.3.2 臨床心功能評估 入選患者均應給予臨床心

功能評估。①NYHA心功能分級。②6 min步行試驗: 6 min步行距離<150 m為重度心衰;150 m~450 m為中重度心衰;>450 m為輕度心衰。③按心動圖測定LVEF,分為LVEF保留和LVEF下降(即左室舒張功能不全和收縮功能不全)患者。

1.4 治療方案 兩組入選患者均繼續給予基礎疾病與心力衰竭的優化治療,包括充分的利尿劑、硝酸酯類、ACEI/ARB類、β受體阻滯劑等藥物治療,對于LVEF下降患者可用洋地黃、磷酸二酯酶抑制劑(米力農)等藥,也包括對冠心病患者行調脂治療和介入治療。試驗組患者除上述治療外給予法舒地爾注射液(商品名:川威,天津紅日藥業股份有限公司)30 mg靜脈滴注,每日2次,治療2周。

1.5 臨床觀察 治療前后進行NYHA分級、6 min步行試驗心功能評估,觀察心臟超聲心動圖參數、動脈血氧分壓(PaO2)改變。監測心率、血壓、肝腎功能、電解質檢查的變化。

1.6 統計學處理 采用SPSS10.0軟件行統計分析。計量資料以均數±標準差(±s)表示,兩兩比較采用t檢驗。治療前后比較采用配對t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組各項指標比較 治療前兩組6 min步行距離、PASP及PaO2比較,差異均無統計學意義(P> 0.05),治療后試驗組6 min步行距離增大,PASP明顯下降,PaO2明顯升高,且改善程度均優于對照組(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療前后各項指標比較(±s)

表1 兩組治療前后各項指標比較(±s)

PASP(mmHg)PaO2(mmHg)治療前治療后±8.43 45.12±7.96 76.72±6.63 91.42±7.療前治療后18 ±9.01 51.50±8.79 75.25±7.01 82.84±7.98 .281 3.122 0.171 3.790 .05 <0.05 >0.05 <0.05

2.2 試驗組治療前后心率、血壓比較 試驗組治療前后心率、動脈收縮壓(SBP)及舒張壓(DBP)比較,差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 試驗組治療前后心率血壓變化(±s)

表2 試驗組治療前后心率血壓變化(±s)

時間心率(次/min)SBP(mmHg)DBP(mmHg)治療前69.71±7.75 126.34±11.52 80.21±6.76治療后70.37±9.28 124.53±13.67 77.89±7.53 t值0.771 0.453 0.864 P >0.05 >0.05 >0.05

2.3 試驗組中LVEF保留的61例患者各項指標比較治療后試驗組6 min步行距離增大,PASP明顯下降, PaO2明顯升高,改善程度顯著(P<0.01)。詳見表3。

表3 試驗組中LVEF保留的61例患者指標比較(±s)

表3 試驗組中LVEF保留的61例患者指標比較(±s)

時間6 min步行距離(m)PASP(mmHg)PaO2(mmHg)治療前331±98 57.24±7.46 75.71±6.53治療后478±95 40.02±8.96 95.42±4.18 t值4.532 5.453 5.864 P <0.01 <0.01 <0.01

2.4 試驗組LVEF下降的31例患者各項指標 治療后試驗組6min步行距離增大,PASP下降,PaO2升高,但改善程度未達到統計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 試驗組LVEF下降的31例患者指標比較(±s)

表4 試驗組LVEF下降的31例患者指標比較(±s)

時間6 min步行距離(m)PASP(mmHg)PaO2(mmHg)治療前337±101 56.44±7.93 76.11±7.93治療后378±99 51.02±8.91 82.41±6.18 t值 2.932 1.453 1.864 P >0.05>0.05>0.05

2.5 安全性觀察 試驗組治療前后肝腎功能、電解質無變化。

3 討 論

PH患者中最多見的是與LHD變相關的PH,尤其是左房或左室心臟病相關的PH,其次是與左心瓣膜性心臟病相關的PH。研究顯示臨床指標、多普勒超聲心動圖指標和血流動力學指標可以評估這類PH患者的預后,對其危險分層有一定的價值[1]。

LHD相關PH的治療首先應進行基礎疾病的優化治療,其主要包括氧療、利尿劑、硝酸酯類、ACEI/ARB類、β受體阻滯劑類藥物的規范治療,以及包括多巴酚丁胺、米力農、左西孟旦等在內的正性肌力藥物治療等,也包括心室同步化治療及心臟瓣膜病的矯正治療等[2]。雖然PH靶向藥物用于治療PAH具有較好的近期和遠期療效,動物實驗和小樣本的臨床研究提示, PH靶向藥物可能是一種治療LHD相關PH有希望的藥物治療措施[3],但是對于在LHD相關PH患者應用包括內皮素受體拮抗劑(ERAs)、磷酸二酯酶5抑制劑(PDE-5)、前列環素類制劑等在內的PH靶向藥物的療效及安全性目前仍存在爭議。

LHD發展至左心衰竭在高血壓、冠心病患者中常見,常可影響其治療效果及長期預后[4]。在LVEF保留的心力衰竭患者中,PH發生率和PH的嚴重程度高于LVEF下降性心力衰竭患者。LHD患者中存在一組具有LVEF輕中度損害、肺動脈壓力明顯升高特點的疾病亞組,即存在“不成比例”PH的LHD患者亞群[5],此類患者可能從PH靶向治療藥物中受益。

Rho激酶是一種強的生長刺激因子和引起血管收縮的遞質,采用Rho激酶抑制劑可減輕肺血管阻力。Dai等[6]采用部分結扎小鼠升主動脈的方法,顯示6周后可導致大鼠平均肺動脈壓增高,肺動脈中層增厚, RhoA、Rho激酶、Rho激酶活性增高,內皮源性一氧化氮合酶(eNOS)和內皮素水平升高;而肺組織中的一氧化氮(NO)和環磷酸鳥苷(cGMP)水平則下降。Rho激酶信號通路異常活化可損害外周肺動脈血管壁,導致外周肺血管阻力增高和終末肺動脈順應性降低,最終導致PH和右心室肥厚。法舒地爾通過與ATP競爭Rho激酶催化區的ATP結合位點而阻斷Rho激酶的活性,并通過調節肌球蛋白磷酸酶結合亞單位和肌球蛋白輕鏈(MLC)磷酸化水平,進而降低MLC磷酸化水平,使收縮的血管松弛。近年研究表明,法舒地爾還能通過抑制內皮細胞合成分泌內皮素1(ET-1)和促進NO的合成分泌,使ET-1和NO的平衡狀態得到改善,增強內皮介導的舒血管效應[7,8]。在單純治療舒張性心力衰竭的基礎上加用法舒地爾,降低PH的效果更明顯。

本研究采用臨床上常用的6 min步行距離、PaO2及PASP等心、肺功能PH評價指標,與對照組比較,試驗組經法舒地爾治療后有效減輕了患者PH,心功能評估指標有明顯改善,患者日常活動能力得到提高,治療前后試驗組心率、血壓、肝腎功能及電解質均無明顯變化。結果表明法舒地爾對LHD相關PH的老年患者安全有效,是一種較好的治療選擇。發現LVEF保留的心力衰竭患者中PH發生率和PH嚴重程度高于LVEF下降性心力衰竭患者,LVEF保留的心力衰竭患者對于法舒地爾靶向治療降低PH更為明顯,改善生活能力更好。但本研究樣本量較小,觀察時間較短,法舒地爾對此類PH患者長期預后的影響尚不明確,應進一步增加樣本量,延長觀察時間,明確法舒地爾對LHD相關PH患者長期預后的影響。

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Efficacy and Safety of Fasudil in Treatment of the Left Heart Disease Related to Pulmonary Hypertension

Zhang Xiang,Wang Saihua,Luo Jun,Zhao Zhihong
Shanghai Pudong New District Zhoupu Hospita l,Shanghai201318,China

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of fasudil in treatment of the left heart disease(LHD)related to pulmonary hypertension(PH).MethodsFrom2012 January to 2014 June,in department of Cardiology in hospital LHD inc luding hypertension, coronary heart disease,cardiomyopathy and NYHA classification of cardiac functionwas gradeⅡ to Ⅳ,patients were screened. One hundred and eighty-six patients selected with PH were randomly divided into experimental group(n=92)treated by routine treatment plus fasudil 30 mg intravenous drip,and control group(n=94)treated by routine treatment for 2 weeks.Results6 min walking distance(6MWD),pulmonary artery systolic pressure(PASP),arterial partial pressure ofoxygen(PaO2)were observed before and after the treatment.The changes of blood pressure,heart rate were observed before and after treatment in the experimental group.ResultsBefore treatment,there was not statistically significant in 6MWD,PASP,and PaO2between two groups(P>0.05). After treatment,6MWD and PaO2increased,PASP was decreased in experimental group,and the degree of improvement was better than that in control group,the difference was statistically significant(P<0.05).Comparison of blood pressure and heart rate of experimental group be fore and after treatment,differences were not statistically significant(P>0.05).Liver and kidney function,electroly tehad no change before and after the treatment.Further analysis,61 patients preserved left ventricular ejection fraction(LVEF)in experimental group,after treatment,6MWD and PaO2increased,PASP decreased,the difference was statistically significant(P< 0.01).While LVEF decreased in 31 patients,after treatment,6MWD and PaO2increased,SPAP decreased,the difference was not statistically significant(P>0.05).ConclusionFasudil can effectively reduce PH in patients with left heart failure,can improve the ability of activities of daily living,and it is safe and efficient.It can improve the degree of life quality obviously in patients with LVEF retention.

pu lmonary hypertension;fasudil;left heart disease

R541 R256

:B

10.3969/j.issn.1672-1349.2015.07.003

1672-1349(2015)07-0871-03

2014-09-04)

(本文編輯王雅潔)

上海市浦東新區周浦醫院重點學科附帶課題基金資助

上海市浦東新區周浦醫院(上海201318)

張湘,E-mail:zhihong_zhao@126.com