髓質海綿腎的新認識

林鷺，郁勝強

髓質海綿腎(medullary sponge kidney，MSK)簡稱海綿腎，是一種腎臟發育異常性疾病。通常表現為腎鈣質沉著或腎結石、腎小管酸化和濃縮功能障礙、髓質集合管囊性擴張及尿路感染等。1939年來自意大利Padua醫學院的放射科醫生G.Lenarduzzi首次對 MSK進行了描述，1948年該醫學院的泌尿外科醫生Cacchi和病理科醫生Ricci進一步描述了其臨床、X線片和病理特點［1］。雖然已有人報道MSK在某些家族呈常染色體顯性遺傳，但大多數MSK均屬散發，無家族史。MSK在普通人群的發病率尚未明確，為1/20 000～1/5 000，而在腎結石患者中較常見，為 3% ～5%，甚至高達 20%［2］。雖然目前仍沒有明確證據表明MSK是否具有遺傳性，但已發現有2歲患兒，且該病常伴發其他先天性疾病，如馬蹄腎、常染色體顯性多囊腎病 (autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD)、偏身肥大、貝克威思 -威德曼綜合征(Beckwith-Wiedemann綜合征)等，因此大多數學者認為MSK為先天性發育異常［1-2］。

1 病因和發病機制

MSK常累及一側或雙側腎臟的單個或多個乳頭，其病理表現主要是集合管呈梭形或囊狀擴張，病變的集合管主要位于腎髓質椎體頂部靠近腎小盞周圍，直徑可為1.0 ～7.5 mm，多數1.0 ～3.0 mm，小囊被覆上皮，可與集合管或腎盂相通。小囊腫內含不透X線的黏稠物質，約80%為含鈣的小結石，可呈砂粒狀，大小不等，形態不一。

以往對MSK的研究較少，發病機制不明，僅認為其是先天發育異常性疾病。因為MSK與許多腎臟或者腎外的先天發育異常有關，例如馬凡綜合征 (Marfan綜合征)、先天性結締組織發育不全綜合征 (Ehlers-Danlos綜合征)、先天性肝內膽管擴張癥 (Caroli病)、馬蹄腎、Beckwith-Wiedemann綜合征等，均支持MSK為先天性病變的假設［3］。然而，隨著對MSK研究的深入，對該疾病有了一定的新認識。在腎臟發育過程中，輸尿管芽上的受體酪氨酸激酶 (receptor tyrosine kinase，RTK)及其配體膠質細胞源性神經營養因子 (glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF)之間相互作用。GDNF由后腎間質合成，其能誘導Wolff's管產生輸尿管芽分支，GDNF需要輸尿管芽上的受體RTK和共同受體膠質細胞源性神經營養因子受體α1(GFRα1)向下游傳遞信號，最終驅動腎單位細胞的極化和分化 (見圖1)。因此，GDNF與RTK在腎臟的發育過程中起關鍵作用。有多項研究顯示，可能由于 GDNF和RTK基因的突變或多態性，導致輸尿管芽和后腎胚基兩部分不能按正常程度發育和實行對接，從而引起 MSK的發生［1，3-4］。Skinner等［5］研究發現，37% 雙側腎發育異常的胎兒出現RTK突變，而單側腎發育異常的胎兒中RTK的突變率為20%，并且有1例患兒與GDNF突變有關。然而并非所有MSK患者出現GDNF/RTK突變，且50%無家族史，因此只能說在腎發生過程中的調節異常導致MSK。

本文要點:

髓質海綿腎 (MSK)是一種先天性腎臟發育異常性疾病，但目前仍無有效的根治方法，僅能進行并發癥的預防和治療。近年來人們對MSK的發病機制有了一定的新認識，其中膠質細胞源性神經營養因子(GDNF)和受體酪氨酸激酶(RTK)在腎臟的發育過程中起關鍵作用，可能是由于GDNF或RTK基因的突變或多態性引起MSK的發生。但并非所有MSK患者出現GDNF或RTK突變，筆者認為，可能在胚胎形成過程中，由于病毒、藥物、射線等影響，導致輸尿管芽和后腎胚基兩部分不能按正常程度發育和實行對接，導致胚胎發育異常。但由于國內外學者對MSK的相關研究較少，發病機制尚未闡明，并且缺乏有效的治療手段。因此，可以考慮抽取MSK囊腫中的囊液進行蛋白組學分析，獲得囊腫相關差異表達蛋白，對發病機制進一步深入研究，有希望獲得新的治療靶點。

圖1 GDNG與RTK相互作用示意圖Figure 1 Schematic plot of the GDNF-RTK interaction

2 臨床表現

小兒和成人均可發生MSK，但小兒罕見，一旦發生，病情非常嚴重。MSK在男女發生比例中尚未明確，通常在20～30歲被發現。在無并發癥時患者常無癥狀，且實驗室檢查均正常，但由于其解剖特征及相關的功能性改變，最常并發腎結石和腎鈣質沉著，其他臨床表現還包括血尿、尿路感染、甲狀旁腺功能亢進甚至慢性腎功能不全等，而高血壓、蛋白尿在MSK患者中少見。臨床主要為腎臟表現和腎外表現 (見表1)，由于老年人自身免疫力下降，更容易引起相應并發癥的發生。

表1 MSK主要臨床表現Table 1 Main clinical manifestations of MSK

2.1 血尿 MSK多有間斷的鏡下血尿，10%～20%患者發生無痛性肉眼血尿。血尿的原因通常與結石和感染相關，但也可繼發于MSK常伴有的高鈣尿癥和擴張的小管脆性增加［6］，表現為癥狀明顯的持續性血尿。血尿一般無需特殊處理，極少出現需要手術或腎切除的嚴重梗阻情況。若老年人出現無痛性肉眼血尿，首先要排除泌尿系腫瘤的可能。

2.2 尿路感染 尿路感染是MSK第二常見的臨床表現。腎盂腎炎可為MSK的首發癥狀［7］。尿液在擴張的乳突前小管內滯留和結石成為反復尿路感染的主要原因，其中大磷酸銨鎂尿結石 (鳥糞石)可引起嚴重的尿路感染并發癥，最終導致終末期腎臟病［8］。由于老年人尿路感染的尿道刺激癥狀不典型，容易延誤治療，造成病情反復。MSK患者由于髓質單核淋巴細胞浸潤，有時可發生無菌性白細胞尿［9］，應當與尿路感染引起的白細胞尿鑒別。

2.3 腰痛 極少數人出現腰痛癥狀，其原因未必與尿路結石和腎盂腎炎相關。若出現難治性劇烈腰痛，且疼痛未放射至腹股溝時，可懷疑有腰痛 -血尿綜合征(loin-pain hematuria syndrome)。嚴格來說，此為排除性診斷，需要排除其他可能相關的疾病 (包括MSK)，對此類患者而言，結石的預防性治療及止痛片均對疼痛的控制作用甚微。

2.4 腎鈣質沉著和腎結石 腎鈣質沉著在MSK患者中很常見，約50%有腎實質鈣化［10］。結石多為雙腎多發，結石成分與普通泌尿系結石相似，80%為含鈣小結石，常為磷酸鈣和/或草酸鈣。Fabris等［11］對MSK患者的結石進行化學分析，結果顯示，67%為磷酸鈣，33%為草酸鈣。促發結石形成的因素有:(1)尿液在囊內積聚;(2)細胞碎片和囊內的玻璃樣物質，提供了結石形成的基質;(3)尿酸化功能的下降，使鈣鹽容易沉積;(4)代謝因素，如高鈣尿癥、高尿酸尿癥、高草酸尿癥、低枸櫞酸尿癥等;(5)其他。Dlabal等［12］認為，高尿鈣癥引起的負鈣平衡刺激甲狀旁腺，導致其增生。然而甲狀旁腺功能亢進與MSK是否相關，意見尚未統一。結石可引起相關臨床表現(如血尿、腰痛等)，亦可無明顯癥狀，而是在體檢中偶然發現。

2.5 腎小管功能受損 MSK與腎小管許多功能的受損相關，如尿濃縮功能障礙、部分或完全性遠端腎小管酸中毒 (distal renal tubular acidosis，dRTA)、低枸櫞酸尿癥等。其中遠端小管有分泌氫離子的功能，對尿液的酸化起重要作用。已有許多關于MSK患者尿酸化功能改變的報道，結果顯示，約50%的MSK患者存在dRTA，近80%的MSK患者有尿酸化功能下降。腎小管尿酸化功能改變，可能與囊性變的遠端小管泌氫障礙相關。在正常衰老過程中，人體器官均要發生一系列退行性改變，腎小管功能亦會受到影響，因此老年人更容易引起水、電解質和酸堿平衡紊亂。

2.6 其他 MSK為先天性疾病，故常伴發其他先天性疾病。有報道顯示，25%的MSK患者伴發偏身肥大，而偏身肥大患者中10%伴MSK;其他如先天性幽門狹窄、Marfan綜合征、Ehlers-Danlos綜合征、ADPKD、Caroli 病、馬 蹄 腎、Beckwith-Wiedemann 綜合征等［13］。

3 診斷

MSK的診斷主要依賴影像學檢查。以往靜脈腎盂造影 (intravenous pyelogram，IVP)一直作為MSK首選診斷方法，能較直觀地顯示擴張的集合管，表現為腎小盞外側的異常陰影:(1)充盈造影劑的腎小管由腎小盞杯口向錐體底方向呈放射狀條形排列，此為擴張的集合管顯影;(2)在擴張的集合管附近有多個小囊狀致密影，囊腔稍大時，充盈的囊腔呈葡萄串樣或花束狀;(3)腎收集小管或小囊腫中可見多發微小結石。典型的IVP圖像可確診MSK，但目前MSK的診斷標準一直存在爭議，Ginalski等［14］認為，在無梗阻的單個或多個腎乳頭內，至少有3個條索狀或囊狀顯影即可診斷。若MSK只累及1～2個腎乳頭或造影質量不佳，將增加MSK診斷的難度，需與腎結核、腎盂源性囊腫、腎小管逆流、腎鈣質沉著及腎乳頭壞死、腎盞憩室等鑒別［13］。

從20世紀90年代中期開始，IVP迅速被CT取代成為評估患者腎結石的首選。1991年Ginalski等［15］通過 CT與 IVP的對比研究后發現，CT診斷MSK的靈敏度明顯低于IVP，但較IVP易于發現腎乳頭鈣化。雖然CT對集合系統細節的分辨率不如IVP，不能很好地顯示擴張的腎小管及小囊腫，但可以發現較大的囊性擴張的乳突前集合管及小腎結石［16-17］。由于MSK常并發腎結石，因此CT有逐漸取代IVP的趨勢。

B超是一種經濟、方便、無創的影像學檢查，可以探測到鈣化和結石的非特異性聲像圖，表現為髓質回聲增強。但由于MSK一般囊腫小，B超難以清楚地顯示，價值不大。腹部平片 (KUB)表現為腎影正常或稍增大，腎臟表面光滑。若合并腎結石者，可見兩側或單側腎實質內多發小結石，直徑為2.0～5.0 mm，呈圓形、類圓形或不規則形，成簇位于椎體部。KUB不作為MSK的診斷標準，但可提供診斷線索，便于觀察患者腎結石及鈣化的發生發展。MRI對鈣化、結石不敏感，信號缺乏特征性。只有在一些小管擴張特別廣泛的散發患者中，可以見到乳突處的長 T2 異常信號［18］。

4 治療和預后

MSK沒有特殊的根治方法，一旦確診為MSK，主要是預防和治療其并發癥。沒有特殊臨床癥狀或并發癥時無需特殊治療，可定期隨訪觀察。通常建議患者多飲水，多吃蔬菜水果，低鹽、適量蛋白質飲食。合并結石時，應采取措施防止鈣鹽進一步沉積，如多飲水、控制高鈣飲食，切記慎用排石藥。由于不完全性dRTA引起的高鈣尿癥和低枸櫞酸尿癥，可以使用枸櫞酸鉀 (10～20 mmol/d)來治療，能有效減少尿鈣的排泄及腎結石的復發率［11］，同時可以增加患者的骨密度［19］。如果仍不能有效降低尿鈣，則可以使用噻嗪類利尿劑。尿鈣正常的腎結石患者，可口服磷酸鹽類藥物。若合并感染時應予以抗生素治療。

據報道，對于腎結石復發頻繁及有癥狀的MSK患者，運用激光乳頭切開術來清除乳頭管處的小結石，能有效控制腎結石引起的疼痛［20-21］。國外曾有1例合并難治性代謝性結石病的MSK患者，該患者需依賴麻醉藥來止痛，通過自體腎移植和改良腎盂膀胱造瘺術取得良好的結果［22］。

MSK的預后普遍較好，本病進展緩慢，但如果反復出現感染、腎結石等，則可加速腎功能下降速度，甚至導致腎衰竭。

綜上所述，筆者建議從胚胎形成開始，就應積極預防有害物質的影響。隨著研究的深入開展，發病機制也會不斷更新，未來MSK的治療策略將是多方面、多靶點的聯合治療，而不僅是著眼于并發癥的處理和預防。

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