心得安聯合艾狄莫尼預防肝硬化門脈高壓性再出血的臨床研究

周小平　王梅鳳　潘金霞等

[摘要] 目的 研究心得安（普萘洛爾）聯合艾狄莫尼（單硝酸異山梨酯緩釋膠囊）預防肝硬化門脈高壓性再出血的療效。 方法 將78例肝硬化門脈高壓性再出血病例隨機分成治療組39例，對照組39例，兩組常規治療相同。對照組給予心得安起始量15mg/d，分3次口服，每2天加量50%，用藥后目標為心率較原心率減慢25%但心率≥60次/min。治療組在對照組的基礎上加服艾狄莫尼起始量20mg/d，3d后直接加至40mg/d，1次口服。隨訪再出血、再出血后死亡情況，如出現出血，則收住院治療。 結果 治療組2年后再出血發生率為20.5%、再出血后死亡率為5.1%，對照組2年后再出血發生率為41.0%、再出血后死亡率為23.1%，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05）；兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。 結論 心得安聯合艾狄莫尼預防肝硬化門脈高壓性再出血療效確切，優于單獨使用心得安的療效，且副作用較小，服用方便，價格便宜，值得推廣應用。

[關鍵詞] 心得安；艾狄莫尼；肝硬化；門脈高壓；再出血

[中圖分類號] R657.3 [文獻標識碼] B [文章編號] 2095-0616（2015）11-57-03

[Abstract] Objective To investigate effect of propranolol combined with rddie moni （isosorbide mononitrate sustained-release capsules） in preventive portal hypertensive rebleeding. Methods 78 cases with liver cirrhosis portal hypertension rebleeding were randomly divided into a treatment group and a control group， with 39 cases in each， the two groups received the same conventional therapy. The control group were given propranolol initial weight 15mg/d， oral 3 times， dosage of 50%each 2d， target is after medication for heart rate than the original heart rate slowed 25%， but heart rate was greater than 60 beats/min. The treatment group added eddie moni initial amount was 20mg/d on the basis of the control group， after 3ds added directly to 40mg/d， once oral. The follow-up rebleeding， death after rebleeding， were hospitalized. Results The rebleeding rate of treatment group after 2 years was 20.5%， mortality was 5.1%， rebleeding rate in the control group was 41%， mortality was 23.1%， the difference between the two groups was significant （P<0.05）. Conclusion Propranolol combined with eddie moni can significantly reduce the incidence of rebleeding and mortality of liver cirrhosis portal hypertension， the side effect is small， easy to take， the price is cheap， is worthy of popularization and application.

[Key words] Propranolol； Eddie Moni； Liver cirrhosis； Portal hypertension； Rebleeding

肝硬化門脈高壓（PHT）性再出血臨床治療較為棘手，為探討更好的治療方法，2010年1月～2014年12月筆者用心得安聯合艾狄莫尼預防肝硬化PHT性再出血取得一些效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我院內科2010年1月～2012年12月因肝硬化PHT性出血住院治療后緩解的病例78例，經多種檢查確診為肝硬化失代償期并有PHT存在，Child-Pugh分級為 A級或B級，所選病例均除外COPD、支氣管哮喘、低血壓、心動過緩、房室傳導阻滯、心功能不全、糖尿病及嚴重肝腎功能損害等情況。年齡37～83歲，平均49歲；其中男48例，女30例。78例病例隨機分為治療組39例，對照組39例，治療組與對照組在性別、年齡、癥狀體征、肝功能及Child-Pugh分級等方面差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

兩組肝硬化PHT的診斷標準參照《現代消化病學》的診斷標準[1]。

1.3 治療方法

兩組均在經住院治療后，停止消化道出血后第7天開始接收治療，且患者生命體征平穩。治療組與對照組的一般基礎治療均相同（包括保肝、對癥支持、利尿、制酸等治療），對照組再給予心得安片（片劑，10mg/片，江蘇亞邦愛普森藥業有限公司，H32020133）起始量15mg/d，分3次口服，每隔2天增加原劑量的50%，最大劑量至100mg/d；用藥后目標心率下降25%（但心率≥60次/min）。治療組為對照組加口服艾狄莫尼（緩釋膠囊制劑，20mg/片，上海愛的發制藥有限公司，H19991019）起始量20mg/d，3d后直接加至 40mg/d，1次口服。

1.4 療效判斷

兩組采用以上方法治療后每月隨訪一次，觀察指標：再出血、再出血后死亡，不良反應情況。隨訪時間：兩年（如在此時間內出現出血則退出觀察，收住院醫治），本研究為方便起見，只選取對兩組治療后具有代表意義的12、18、24個月的再出血情況及再出血后死亡情況進行比較。

1.5 統計學處理

采用SPSS13.0軟件包進行統計學分析，兩組間計數資料比較采用x2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療后情況比較

治療組與對照組在治療后12、18、24個月的再出血及再出血后死亡情況比較，治療組的再出血率及再出血后死亡率顯著低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 治療組與對照組不良反應情況比較

治療組出現輕度低血壓2例（5.1%），胃腸道不適3例（7.7%），ALT輕度升高1例（2.6%），總不良反應率為15.4%（6/39）；對照組出現低血壓1例（2.6%），心率減慢2例（5.1%），胃腸道不適2例（5.1%），總不良反應率為12.8%（5/39）。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

3 討論

正常肝臟具有雙重血供：靜脈血主要來自門靜脈，占肝臟血供2/3；動脈血來自肝動脈，占肝臟血供1/3，并提供30%～60%氧供[2]。目前，在我國由于病毒性肝炎常見，肝炎后肝硬化仍是引起PHT的主要病因，其發生機制主要是肝硬化時門靜脈系統血流受阻和（或）血流量增加[3]，即肝內及門靜脈側支血管阻力增加和（或）體循環血管擴張引起內臟血流增加所致。肝靜脈-門靜脈壓力梯度（HVPG）<12mm Hg時，PHT相關的并發癥較小[4]。最新研究顯示，肝臟功能儲備及HVPG是決定PHT性出血的重要因素。食管胃底靜脈曲張破裂出血是PHT的主要并發癥，發生率為25%～30%，不經治療者首次出血后再次出血發生率約為60%，5年生存率很低。肝硬化PHT性再出血是臨床危重癥，為肝硬化最嚴重的并發癥，治療十分困難，死亡率高[5]。近年來，隨著對肝硬化性PHT理論研究的進展，認識到更好、更安全地降低門脈壓具有重要意義。基于這一觀點，有學者提出對肝硬化PHT性再出血的治療就如同冠心病的二級預防一樣，用藥物對其進行二級預防，可達到減少再出血及死亡的目的。肝硬化PHT性再出血二級預防的目的是：降低門脈壓、防止曲張靜脈發展及出血、保護肝臟功能、防止并發癥、提高生存率[6]。因此從理論來說只要長期用藥物持續降低門靜脈壓力，就能降低PHT性再出血的發生率。自1980年Lebrec單用心得安預防肝硬化PHT再出血成功之后[7]，近幾十年來各國的研究者都在積極尋找更有效、副作用更小的治療PHT再出血的藥物。結合如今治療PHT再出血的現狀，普遍認為藥物是治療PHT性再出血的首選治療方法[8]。本研究是采用心得安及艾狄莫尼預防肝硬化PHT性再出血，其中的心得安屬于非選擇性β受體阻滯劑類藥，Angelico等[9]認為心得安降低PHT的機制為：（1）阻斷心臟β1受體，使心率減慢，同時又使心肌收縮力減弱，二者共同作用使心輸出量減少，從而減少門靜脈血流量使門脈壓力降低。（2）阻滯內臟小動脈壁上擴血管β-受體（β2阻滯作用），產生α-腎上腺素能效應，引起內臟動脈收縮，減少門脈血流，從而降低門脈壓力。（3）選擇性地使門-體側支循環血流量減少，從而直接降低門脈壓力。但單獨使用心得安的患者仍有20%～30%會出現再出血，可能與機體對心得安的反應性較差有關[10]。研究表明，心得安在降低門脈壓時，可因減少肝動脈及門靜脈血流而加重肝功能損害。肝臟血流量減少不利于肝內纖維組織的吸收，使肝纖維化加重，進而加重病情。值得注意的是心得安在預防肝硬化門脈高壓性再出血時要從小劑量開始，逐漸增加劑量，用藥過程中不可突然停藥，以防門靜脈壓反跳導致再出血[11]。Bosch認為，用于治療肝硬化PHT的理想藥物應當對每個患者都有效，沒有禁忌證和不良反應，不需要復雜的設備或特別的醫療監護，口服吸收良好，可長期應用。目前單一藥物很難滿足以上條件，認為聯合、長期、持續用藥成為臨床的共識。本研究的另一種藥物艾狄莫尼屬于硝酸甘油類藥，它通過一氧化氮途徑引起血管擴張，可直接擴張門靜脈血管床，降低門脈和側支血流阻力而使門靜脈壓下降，同時可增加奇靜脈的血流量，增加肝臟血流量，改善肝臟微循環，防止肝纖維化的進一步加重[12]。注意艾狄莫尼口服時要從小劑量開始，逐漸增加劑量，以減少不良反應的發生。艾狄莫尼為緩釋膠囊制劑，可平穩起效，能持續達到治療作用又能減少副作用的發生。艾狄莫尼經腎臟代謝，對肝功能無損害作用，不加重肝臟負擔，可作為長期預防用藥。本研究只對Child-Pugh分級為 A級及B級者進行，考慮到Child-Pugh C級患者肝功能及各種條件較差，可能難以耐受本研究的治療，故未作為研究對象。且對所有治療者嚴格掌握適應證，在治療過程中發現問題及時處理。

本研究顯示治療組與對照組在治療后12個月時再出血分別為2/39（5.1%）、8/39（20.5%），18個月時再出血分別為5/39（12.8%）、13/39（33.3%），24個月時的再出血分別為8/39（20.5%）、16/39（41.0%），兩組的再出血后死亡分別為2/39（5.1%）、9/39（23.1%），治療組的再出血率及再出血后死亡率明顯低于對照組，兩組比較有顯著性差異（P<0.05）；兩組比較不良反應無明顯差異（P>0.05），說明心得安聯合艾狄莫尼對預防肝硬化PHT性再出血效果顯著[13]，明顯好于單獨使用心得安組，兩藥聯合使用既能顯著提高療效，又無明顯的副作用，可長期聯合應用于臨床。

綜合以上分析結果顯示，心得安聯合艾狄莫尼預防肝硬化PHT性再出血療效確切，又無明顯副作用，且兩藥價格不高，服用很方便，患者依從性好。旨在為解決看病難、看病貴提供可能性，值得推廣應用。

[參考文獻]

[1] 許國銘，李石.現代消化病學[M].北京：人民軍醫出版社，1999：434-435.

[2] Vlavianos P，MacMathuna P，Williams R，et al.Splanchnic and systemic haemodynamic response to volume changes in patients with cirrhosis and portal hypertension[J].Clin Sci，1999，96：475-481.

[3] 中華醫學會消化病學分會.肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治共識（2008）[J].中華保健醫學雜志， 2008，4：5-11.

[4] 李振，張春清.肝靜脈壓力梯度測定的臨床應用[J].中華消化病與影像雜志，2013，3（3）：1-3.

[5] 姜慧卿.肝硬化門脈高壓病內科診療進展[J].河北醫藥，2000，24（5）：366-367.

[6] De Franchis R，Pascal JP，Ancona E，et al.Definitions，methodology and therapeutic strategies in portal hypertension. A Consensus Development Workshop[J].J Hepatol，1992，15：256-261.

[7] Leberc V.Propranolol a medical treatment of protal hypertension[J].Lancet，1980，818：180-183.

[8] DAmico G，Pietrosi G，Tarantino I，et al.Emergency sclerotherapy versus vasoactive drugs for variceal bleeding in cirrhosis：a Cochrane meta-analysis[J].Gastroenterology，2003，124：1277-1279.

[9] Angelico M，Carli L，Piat C，et al.Isosorbide-5-mononitrate versus propranolol in the prevention of first bleeding in Corrhosis[J].Gastroenteroloogy，1993，104（5）：1460.

[10] Groszmann RJ，Garcia-Tsao G，Bosch J，et al.Beta-blockers to prevent gastroesophageal varices in patients with cirrhosis[J].N Engl J Med，2005，353：2254-2261.

[11] DAmico G，Pagliaro L，Bosch J.Pharmacological treatment of portal hypertension： an evidence-based approach[J].Semin Liver Dis，1999，19：475-505.

[12] Garcia-Pagan J for the Spanish Variceal Bleeding Study Group. Isosorbide-5-mononitrate（ISMN）vs. placebo（PLA）in prevention of the first variceal bleeding（FVB）in patients with contraindications or intolerance of β-blockers[J].J Hepatol，2000，32（Suppl.2）：28.

[13] 葛均波，徐永健.內科學[M].第8版.北京：人民衛生出版社，2013：426.

（收稿日期：2015-01-26）