宮頸癌近距離放射治療新進展

杜霄勐 安菊生 吳令英 黃曼妮

北京協和醫學院中國醫學科學院腫瘤醫院腫瘤研究所婦瘤科，北京100021

宮頸癌近距離放射治療新進展

杜霄勐 安菊生 吳令英 黃曼妮#

北京協和醫學院中國醫學科學院腫瘤醫院腫瘤研究所婦瘤科，北京100021

根治性同步放化療是ⅡB～ⅣA期宮頸癌患者的主要治療手段，近距離放射治療（brachytherapy，BT）是其中重要的部分。近年圖像引導的三維近距離放射治療（image-guided adaptive brachytherapy，IGABT）發展迅速，逐漸引入三維靶區概念、DVH評估等新方式，可有效提高宮頸癌根治性放療療效并降低不良反應，但新技術在臨床應用中仍存在部分不確定性，且對于如何與精確體外放療相結合仍需進一步探索。

宮頸癌；放射治療；近距離放射治療

宮頸癌是女性生殖系統最常見的惡性腫瘤之一，目前我國每年新發病例超過10萬例。放射療法用于治療宮頸癌已有一百多年的歷史，對于ⅡB～ⅣA期宮頸癌患者，根治性同步放化療是主要的治療手段，包括體外放射治療（external beam radiotherapy，EBRT)及近距離放射治療（brachytherapy，BT）。目前，隨著計算機技術、影像學的進步及施源器的改進，宮頸癌的BT迅速發展。本文就此作一綜述。

1 BT發展歷史

BT應用于宮頸癌的治療已有上百年，結合EBRT可給予原發腫瘤區及周圍組織80～85 Gy（EQD2）的劑量，而中心區劑量可達120 Gy以上，其高劑量是宮頸癌治療成功的重要保證。2014年美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南明確指出BT的重要性。雖然目前體外精確放療技術蓬勃發展，但回顧性分析顯示，EBRT技術并不能替代BT，在宮頸癌根治性放射治療中，BT對治療效果影響極大，患者是否進行BT其局部控制率差距可達20%[1]。

傳統的宮頸癌腔內放療劑量學體系采用國際輻射單位及測量委員會（International Comm ission on Radiation Units and Measurements，ICRU）38號報告[2]推薦的參考點劑量方式進行評估：A點作為處方劑量參考點，小體積腫瘤的A點位于腫瘤之外，腫瘤體積大者A點位于腫瘤內部，故該評估標準無法反映腫瘤和周圍組織的準確受量。鑒于傳統腔內治療自身發展的限制，IGABT迅速發展。2000年歐洲近距離放射治療協會與歐洲放射治療和腫瘤學會腫瘤學會-婦科工作組（Groupe Européen de Curiethérapie-European Society for Therapeutic Radiology and Oncology/Gynaecological Working Group，ESTRO/GWG）為規范IGABT技術交流的基本概念和術語，于2005年擴展組織并成立了歐洲三維婦科近距離治療協會（European Network for 3D Gynaecological Brachytherapy）。目前IGABT的實施、劑量評估和報告結果方式多遵循其推薦的標準。

1.1 引入三維靶區概念

2005年GEC-ESTRO[3]推薦三維后裝治療，引入了GTV、CTV等概念：推薦應用MRI圖像勾畫靶區，以T2W I序列所示的腫瘤范圍為GTV，區分診斷時的GTVD、CTVD與BT時的GTVB、CTVB；并將CTV按照腫瘤負荷和復發的危險程度分三類：①高危CTV（HR-CTV）：包括宮頸和近距離治療時腫瘤侵犯的范圍；②中危CTV（IR-CTV）：指明顯的顯微鏡下可見的腫瘤區，推薦包括外照射開始前的腫瘤范圍，近距離治療時需要描述HRCTV及IR-CTV；③低危CTV（LR-CTV）：指可能的顯微鏡下播散區，一般用手術或外照射進行處

理。目前根據腫瘤消退直徑定義IR-CTV，如腫瘤完全消退或消退直徑＞10mm，則IR CTV應包括HR CTV和最初診斷時肉眼可見的腫瘤區，不增設安全邊緣；若腫瘤消退直徑＜10mm，則IR CTV應包括超過宮頸的殘存病灶并向可能擴散的方向外放10mm的安全邊界；如腫瘤無明顯消退，則IR CTV應包括最初的腫瘤范圍再加10 mm的安全邊界。

1.2 IGABT的DVH劑量評估

2006年GEC-ESTRO[4]對IGABT實施中的劑量評估推薦提出統一標準，建議以D90（90%體積接受的最低劑量）、D100評估GTV、HR-CTV和IR CTV的劑量，以V150（接受150%處方劑量的體積）、V200評估高劑量體積；以D0.1cc（0.1 cc體積接受的最大劑量）、D1cc、D2cc或D5cc、D10cc評估危及器官（organ at risk，OAR）受量。Potter等[5]及Dimopoulos[6-7]等多項研究證實了HR-CTV的平均D90是預測局部控制率的最重要的參數，對于D90＞87 Gy的患者，局部復發率為4%，而對于D90＜87 Gy的患者局部復發率明顯增加為20%。Schm id等[8]的研究中，局部復發患者的HR-CTV的平均D90為77 Gy，未復發患者的HR-CTV平均為95 Gy。然而，即使HR-CTV D90＞87Gy，若存在低劑量區仍可能導致局部復發；該研究中，85%的局部復發患者的HRCTV內存在低劑量區（＜87 Gy）。因此，除了DVH參數的評估外，尚需仔細檢查每一層面的劑量分布，盡量減少低劑量區。

針對傳統劑量點是否可沿用的問題，2009年美國近距離放射治療協會（American Brachytherapy Society，ABS）的調查建議A點劑量與DVH參數一起報告，以便于和傳統的二維BT相比較。研究顯示[9]，傳統的膀胱劑量點并不能代表膀胱的最高受量，通常膀胱受量最高點位于參考點上方2 cm左右；直腸參考點劑量尚能基本代表直腸的最高受量，可以沿用。

1.3 布源和施源器重建的基本方式

近距離治療中的劑量梯度陡峭，因此，需對可能產生系統誤差的布源和施源器重建進行控制。2010年，GEC-ESTRO對布源和施源器重建的基本方式進行了規定[10]。CT對放射源路徑顯示最好，MRI有利于靶區勾畫。但MRI成像過程中鈦合金施源器可產生偽影，故需選擇合適的MRI序列，目前推薦層厚≤5 mm的薄層MRI或體素同向的3D MRI序列。并建議施源器重建和靶區勾畫在同一影像序列上進行，以減少融合的誤差。通過采用合理的施源器重建方式可保證施源器重建產生的誤差對實際劑量的影響降至最低。

1.4 MRI引導的IGABT方式

2012年GEC-ESTRO[11]完善了MRI引導的IGABT的實施規范，推薦通過盆腔表面線圈獲得的多平面（橫軸位、矢狀面、冠狀面和斜位）T2加權影像為腫瘤和重要器官可視化的金標準，放療前及放療過程中應進行MRI檢查作為對照。

2 IGABT的療效和不良反應

隨著IGABT實施標準的逐步建立，研究表明[12]IGABT可顯著提高靶區覆蓋面積和劑量，并降低OAR受量。該研究對比用點劑量與DVH劑量評估腫瘤和OAR劑量的72例患者，采用GEC-ESTRO標準勾畫HR-CTV、IR-CTV、膀胱、直腸和乙狀結腸，結果證實94%的小體積腫瘤（31 cc以下）的患者應用標準計劃可以很好地覆蓋HR-CTV，但是72%的患者OAR受量超過限制劑量。劑量優化可以將OAR劑量超量控制在6%，同時保證很好的靶區覆蓋；對于大體積腫瘤（大于31 cc），MRI引導放療不僅可減少OAR超量，還使72%的患者HR-CTV D90總量平均提高7 Gy。

而靶區覆蓋和靶區劑量與局部控制率顯著相關，OAR的熱點數量和劑量與不良反應發生率相關。Beriwal等[13]進行MRI/CT引導的BT中，HRCTV的平均D90達到83.3（3.0）Gy；局部控制率為97.7%，2年局部控制率和總生存率分別為88%和86%。Kang等[14]回顧性分析97例應用CT引導的腔內放療進行治療的患者，對照組133例患者采用二維BT，結果顯示對腫瘤直徑大于4 cm的患者應用三維腔內放療可使局部控制率由81%提高到98%（P=0.02）。

BT的毒副反應的發生率與OAR受照劑量相關。Potter等[15]研究了156例FIGO分期為ⅠB～ⅣA的宮頸癌患者進行根治性放療，膀胱的D2cc劑量平均為（86±17）Gy，直腸的D2cc為（65±9）Gy，乙狀結腸的D2cc為（64±9）Gy；其3～4級膀胱毒性反應發生率為1.28%（2/156），3～4級直腸反應發生率為2.56%（4/156），3～4級陰道不良反應發生率為1.28%（2/156），無嚴重的小腸、乙狀結腸反應，但1～2級陰道不良反應發生率達82.05%（128/156），中-重度泌尿系統及消化道反應發生率明顯降低。Kang等[14]回顧性分析97例應用CT引導的腔內放療進行治療的患者，另外對照組133例患者采用二維BT，發現CT引導的腔內放療使嚴重的遠期直腸出血的發生率由13%降至2%，并且對于腫瘤體積大于4 cm的患者，IGABT的優勢尤其明顯。

3 存在的主要問題

作為BT的新技術，IGABT尚有許多問題值得重視。

3.1 IGABT實施過程中的劑量偏差

因BT時劑量梯度大，距離放射源1～3 cm內的劑量變化為每毫米5%～12%，而隨著治療精確度的增加，任何位置和形態變化都可能導致劑量的不確定。其誤差形成主要與放射源活度、劑量和DVH參數、施源器重建、靶區勾畫、分次間和單次治療中的誤差和計劃實施有關。在IGABT治療中應用劑量體積直方圖（dose volume histogram，DVH）參數進行評估，發現上述不確定因素可對腫瘤靶區（HR-CTV D90）和OAR（D2cc）分別造成12%和21%～26%的劑量誤差[16]。IGABT治療中OAR（包括直腸、膀胱和小腸）的勾畫方式不同導致的劑量誤差較大。有研究顯示[17]，不同研究者報告的D2cc的差異：膀胱為13.2%、直腸為9%、乙狀結腸為19.9%。膀胱和直腸勾畫的差異與器官壁在每一層面的位置有關，而乙狀結腸的勾畫差異主要原因是解剖學上的差異。因此，通過選擇合適的影像學方法、加強操作人員的培訓及采取通用的標準以降低BT中的劑量偏差具有很重要的意義。

3.2 施源器和布源設計

要實現精確的IGABT，需改變劑量線覆蓋的靶區形狀，從而對施源器和布源設計提出更高的要求。目前施源器種類多樣，近距離治療施源器的選擇也對處方劑量有很大影響。研究顯示[18]多通道施源器可降低OAR受量，并減少黏膜熱點。Capri施源器通道最多，共13個通道，包括1個中央通道R1，6個內圈通道R2及6個外圈通道R3。相比單通道的陰道施源器，13個通道的Capri施源器的應用可產生相似的5mm深度靶區覆蓋，同時可顯著降低OAR受量。應用R12可達到最低的V150，R23可降低OAR受量。

但對于體積較大、形狀不規則的腫瘤，單純的腔內放療仍不能滿足靶區覆蓋，可結合由有經驗的專家進行組織間插植治療，插植與腔內施源器相結合的方式相比單純使用腔內施源器可以產生更高的靶區劑量，尤其有利于治療體積較大、位置偏離而不對稱的腫瘤[19]。

3.3 影像方式的選擇

患者在治療過程中需多次進行影像學檢查，并根據腫瘤消退和器官形變調整計劃，因此，對于影像方式的選擇尤為重要。MRI因其對軟組織的分辨率較高，GEC-ESTRO將其作為實施IGABT的首選成像方式。目前制定的標準大多以可重復進行的MRI檢查為基礎，但是由于MRI的應用受到經濟、資源等多方面的限制而難以重復進行，故有學者研究CT引導BT的可行性。Beriwal等[13]發現應用MRI和CT成像勾畫的HR-CTV的平均體積分別為30.35 cm3和36 cm（3P＜0.001），故認為CT成像可能會導致對HR-CTV的過度估計。而Nesvacil等[20]選擇使用MRI引導第1次治療，此后進行CT引導，他們發現對體積較小的腫瘤采用CT引導與MRI引導的結果非常接近，但是對于體積較大而復雜的腫瘤或乙狀結腸等形狀變化較大的OAR，MRI仍然是最佳的選擇。

對于B超引導近距離治療亦有較多的研究。有學者[21]對比MRI和經腹超聲用于IGABT過程中的測量，兩種方式測量子宮前、后方向的誤差均值（±標準差）分別為1.5（±3.353）mm到3.7（± 3.856）mm和-1.46（±3.308）mm到0.47（±3.502）mm。測量宮頸的平均誤差均小于3mm。背面測量的誤差均小于1.5 cm。其認為經腹B超作為IGABT中確定靶區的方式具有可行性[21]。另有結果顯示經腹超聲引導適形BT局部控制率達90%，遠期的腸道不良反應（3～4級）發生率＜2%[22]。此外，應用超聲引導施源器置入可降低子宮穿孔的發生率[23]。然而，因圖像的獲得與操作者的水平相關，超聲成像斷面角度不同，結果差異很大，且目前仍缺乏相應的不依賴操作者的3D整合系統，故超聲的應用受到較大的限制。

此外，新的ICRU/GEC-ESTRO更加注重將功能性成像方式用于圖像引導，如進行PET-CT檢查以了解SUVmax值改變，以及MRI的DW I序列測量表觀擴散系數（ADC值）逐漸被用于確定靶區及預測預后[24-25]。

3.4 陰道劑量和并發癥的評估

一直以來，陰道劑量的評估尚無明確的標準，可能原因為陰道壁薄，難以準確勾畫；僅評估靠近放射源區域的陰道，無法準確代表陰道的整體受量；陰道上部在近距離治療中靠近高劑量區域，且劑量跌落快；陰道長度部分位于EBRT照射野外，體外與近距離治療劑量疊加困難。目前的研究中，以DVH參數（D0.1cc、D1cc、D2cc、D5cc）作為評估指標的均未顯示出明顯的劑量-效應關系。Fidorva等[26]的研究中，陰道D2cc高達141 Gy（EQD2）仍未見劑量-效應關系。故為建立綜合評估陰道劑量的體系，2013年Westerveld等[27]提出新的方法（圖1）：定義PIBS（posterior–inferior border of symphysis）點為通過恥骨聯合的后下緣的水平面與通過環形施源器中心點的垂線的交點，并以PIBS點為參考點建立多點評估體系。PIBS點上下2 cm分別定義為陰道中段劑量點、陰道口劑量點。對于近距離治療中陰道上段的劑量的評估，以環形施源器所在的平面上12點/3點/6點/9點四個方向上的陰道表面劑量點和黏膜下5mm為劑量點。參考陰道長度（vaginal reference length，VRL）定義為施源器中心到PIBS點的距離。該文中[27]回顧性分析了59例宮頸癌根治性放療患者的資料。PIBS點、PIBS±2 cm點的劑量分別為36.7 Gy（3.1～68.2 Gy），49.6 Gy（32.1～89.6 Gy）和4.3 Gy（1.0～46.6 Gy）。環形施源器平面的陰道表面劑量：3點/9點為 266.1 Gy（67.6～814.5 Gy）/225.9 Gy（61.5～610.5 Gy），12點/6點為85.1 Gy（55.4～140.3 Gy）/72.0 Gy（49.1～108.9 Gy）。MRI顯示的平均VRL為5.6 cm（2.0～9.4 cm）。此方法可以較全面地反映陰道的劑量分布，但其臨床的劑量-效應關系尚需進一步驗證。

雖然目前較少有關應用IGABT的早期及晚期陰道不良反應的報道，但已有結果顯示陰道不良反應發生率較低，且耐受性好。一項前瞻性、多中心研究[28]旨在對IGABT后陰道并發癥進行評估，共納入588例局部晚期宮頸癌患者進行根治性放化療，中位隨訪時間為15個月，應用腔內及組織間插植施源器進行IGABT，治療后2年內陰道的嚴重并發癥發生率低，發生3級以上不良反應者僅占3.6%。然而，目前IGABT的輕度和中度陰道并發癥仍不容忽視，1級以上者發生率達89%，2級以上者發生率達29%，需引起注意。以陰道萎縮（縮短和狹窄）和陰道干澀較為常見，且持續時間較長。

另有研究顯示，高齡和同步化療亦增加陰道不良反應的發生率（HR=3.0，95%CI：1.7～5.2；P＜0.001)，對于陰道擴張器輔助治療依從性好的患者，陰道不良反應的發生率相對減少[29]。建議治療結束后采用長期陰道沖洗和陰道擴張器輔助治療。

3.5 劑量分割方式

與體外放療方式不同，腔內放療單次劑量較高，目前對于腔內放療的劑量分割方式尚無明確標準。NCCN總結既往經驗，建議高劑量率近距離治療推薦劑量為30 Gy/6 Gy*5f，即相當于低劑量率近距離治療時A點劑量40 Gy。在一項前瞻性隊列研究[30]中，臺灣學者對比了267例根治性放化療患者的臨床結果，近距離治療采用高劑量率，每周2次，根據分割方式分組：A點劑量6 Gy* 4f（n=144）和4.5 Gy*6（n=123）。結果顯示兩組患者總的5年直腸炎發生率無差異，但分組分析顯示對于62歲以上的患者，HDR-4（大分割組6 Gy* 4f）放療方式組顯著增加了2級以上直腸炎的發生率（P=0.012），而62歲以下的患者組則無差異。兩組的總生存率、局部控制率、遠處轉移率、膀胱炎和小腸炎發生率無差異。提示對于可耐受多次近距離治療的、年齡較大的患者，應用小分割近距離治療可降低2級以上直腸炎的發生率，并且不影響預后。

4 體外與腔內放療新技術帶來的挑戰

目前宮頸癌放射治療中，IGABT相對于A點劑量系統推薦劑量，通過影像技術指導下的近距離治療來改進劑量設定的嘗試仍需謹慎，尤其與體外精確放療相結合時可能造成腫瘤受量不足或OAR劑量過高。

4.1 體外和腔內治療的融合和劑量疊加

目前在BT中尚無法實現體素對應的精確融合，相關研究多以GEC-ESTRO推薦的L-Q模型計算EQD2劑量的疊加，但該指標只能用于治療結束后所有分次疊加進行計算。對于靶區作為早反應組織采用α/β=10評估，OAR作為晚反應組織采用α/β=3評估遠期不良反應。但是該模型尚不完善，尤其對于劑量分割較大（超過7 Gy/f）時并不準確，尚需要進一步完善。新的ICRU-GEC/ESTRO標準即將推出，基于目前的研究，有望使宮頸癌的EBRT和IGABT更加規范。靶區勾畫方面，建議在體外精確放療中單獨勾畫乙狀結腸，從而用于與IGABT結合時乙狀結腸受量的疊加。

4.2 尋找合適的處方劑量

ICRU 83號報告指出，自傳統EBRT向調強放療過渡以來，雖然兩者處方劑量相同，但因處方方式不同，實際靶區劑量有所提高；IGABT的實施也潛在增加靶區劑量。而靶區劑量提高對局部控制率提高的意義及其對周圍組織的影響尚待進一步評估。日本的一項前瞻性、多中心研究[31]顯示，分期為Ⅰ～Ⅱ、直徑＜4 cm的宮頸癌患者根治性放療中應用IGABT給予低累積劑量計劃（A點62 Gyα/β=10）可提供很好的局部控制率，且無嚴重不良反應。該研究入組60例患者，中位隨訪時間為49個月，共7例患者復發：其中3例為盆腔復發（2例中心型，1例為區域淋巴結復發），4例遠處轉移。但分組分析顯示48～77 Gyα/β=10的3年盆腔控制可達96%。生物等效劑量48 Gyα/β=10的盆腔控制

為5/5，62Gyα/β=10的盆腔控制為7/7，68 Gyα/β=10的盆腔控制為2/2，77Gyα/β=10的盆腔控制率為8/9，各劑量的控制率并無顯著差異，提示對于部分較早期的病變，提高局部劑量并不能顯著提高局部控制率。故可考慮應用精確放療技術的同時適當降低處方劑量，有可能降低不良反應的發生率。

4.3 控制遠處轉移

隨著精確放療技術的進步，局部控制率已取得較大的提高，遠處轉移所占的復發比例亦相應地增加。故需對遠處轉移的控制引起重視。有研究顯示[32]，治療中同步化療療程數與宮頸癌遠處控制率成正比。同步化療可將遠處轉移率從31%降至18%。故在治療過程中應關注同步化療的并發癥，并給予及時處理，盡量增加完成同步化療的患者比例。一項189例ⅠB～ⅣA期宮頸癌根治性放化療患者的回顧性研究[33]結果顯示：中位隨訪時間為54個月，49例患者發生遠處轉移，全組無遠處轉移5年生存率為73%；低危組和高危組的無遠處轉移5年生存率分別為90%和60%（該研究定義低危組為ⅠB～ⅢA、淋巴結陰性；高危組為ⅢB～ⅣA或淋巴結陽性），化療療程數可降低高危組的遠處轉移率（P=0.022)，對低危組患者無影響。為控制遠處轉移，對于具有預后高危因素者是否需采用聯合方案、增加同步化療周期數或進行鞏固化療仍有待進一步研究。

5 結語

盡管仍存在部分不確定性和問題待解決，但精確化、個體化的放療方式已獲得較高的臨床控制率和降低了不良反應的發生率。IGABT在宮頸癌的臨床治療中已逐步顯示出明顯優勢，是放射治療發展的必然趨勢。

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R737.3

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.02.09

#通信作者（corresponding author），e-mail：huangmanni@csco.org.cn

2014-09-23）