黃芪顆粒治療小兒病毒性心肌炎效果的系統評價

祁 佳 朱 建 張宇鋒

1.上海交通大學醫學院附屬新華醫院藥劑科，上海 200092；2.南京中醫藥大學附屬江陰市中醫院神經內科，江蘇 江陰 214400；3.南京中醫藥大學附屬江陰市中醫院呼吸內科，江蘇 江陰 214400

病毒性心肌炎（viral myocarditis）是人體感染嗜心肌性病毒引起的心肌非特異間質性炎癥，為小兒常見疾病，年齡愈小，患病率愈高，遺傳和年齡是重要相關因素[1]。常規西醫治療以休息并給予大劑量維生素C、促心肌能量代謝的藥物、抗生素或抗病毒藥治療為主[2]。有研究表明，黃芪能抑制柯薩奇病毒并降低心肌細胞凋亡和壞死[3]。臨床研究中黃芪類藥物治療小兒病毒性心肌炎效果顯著，臨床上以應用黃芪注射液為主。已有諸多研究報道黃芪注射液治療小兒病毒性心肌炎的系統評價[4-5]，針對黃芪顆粒治療小兒病毒性心肌炎的系統評價罕見臨床報道。本研究收集了近年來以常規西醫治療加用黃芪顆粒為主治療小兒病毒性心肌炎的隨機對照試驗，并對其療效進行綜合評價。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

檢索從建庫到2014年8月15日的中文數據庫和外文數據庫。中文文獻檢索中國知網數據庫（China national knowledge infrastructure database，CNKI）、萬方數據庫（Wanfang Database）、重慶維普中文科技期刊數據庫（Chongqing VIP Chinese science and technology periodical database，VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（Chinese biomedical literature database，CBM）和中國中醫藥期刊文獻數據庫（Traditional Chinese medical periodical literature database，TCM Online）。外文文獻檢索 EMBASE、PUBMED、MEDLINE、AMED、CINAHL和Cochrane圖書館。

按各數據庫的特點采取相應的檢索策略和檢索，中文檢索詞包括“黃芪顆粒”和“病毒性心肌炎”。英文檢索詞包括“Astragalus granule”和“viral myocarditis”。并限定為小兒病毒性心肌炎。此外，手工檢索所有文獻附錄的參考文獻。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①采用隨機對照設計方案；②納入患者均為小兒病毒性心肌炎；③年齡1～16歲，性別、種族不限；④試驗措施以西醫常規治療基礎上加用黃芪顆粒為主；⑤對照組采用西醫常規治療。排除標準：①采用半隨機分組；②試驗措施為其他中藥治療措施；③對照措施為相互對照。

1.3 療效評價指標

①痊愈：癥狀體征消失，心電圖和（或）Holter正常，運動試驗陰性；好轉：癥狀體征消失或期前收縮減少50%以上，心電圖正?；蚺及l期前收縮，運動試驗（+）；未愈：癥狀體征反復，心電圖和（或）Holter復查異?；蜻\動試驗（+）?；颌谥斡喊Y狀與體征完全消失，心電圖、心肌酶譜恢復正常；顯效：癥狀與體征消失，心電圖、心肌酶譜好轉；有效：癥狀與體征改善，心電圖、心肌酶譜好轉；無效：癥狀與體征無改善或病情惡化?；颌埏@效：癥狀與體征完全消失，心電圖、心肌酶譜恢復正常；有效：癥狀與體征基本恢復正常，心電圖、心肌酶譜等檢查明顯好轉；無效：臨床癥狀、體征、心電圖和心肌酶譜等檢查未見任何變化，甚至加重。

1.4 質量評價和資料提取

依據統一質量評價表格，由兩位研究者分別對符合納入標準的原始文獻進行質量評價和資料提取，并進行交叉核對，分歧則由討論或另外一位研究者協助解決。對原始文獻資料不明確的地方則通過致電作者獲取相關信息。采用Cochrane評價員手冊評價納入文獻的偏倚風險[6]，主要內容包括隨機分配產生、分配隱藏、盲法、數據的完整性和選擇性報告結果等。同時采用Jadad質量記分法評價研究方法學質量[7]，總分為1～5分，1～2分為低質量研究，3～5分為高質量研究。

1.5 統計學方法

根據提取的資料，總結分析各個納入原始研究的特征。如果納入研究提供的數據不能進行Meta分析，則只進行描述性定性分析。如果能進行Meta分析，則應用Cochrane協作網RevMan 5.3軟件進行Meta分析[8-9]。計數資料用比值比（odds ratio，OR），以 95%可信區間（confidence interval，CI）表示；連續變量資料用均數差（mean difference，MD），以 95%CI表示。合并研究間若存在異質性（P＜0.1，I2≥ 50%），則分析產生異質性的原因，并采用亞組分析，未找到產生異質性的原因，則采用隨機效應模型進行Meta分析；合并研究間若無異質性（P＞0.1，I2＜50%），則采用固定效應模型進行Meta分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入研究概述

共檢出相關研究103項，均為中文文獻。排除重復檢索，初步篩選出文獻24篇。仔細閱讀二次篩選文獻的全文，最終5項隨機對照試驗[10-14]被納入本系統評價。所有納入研究均在國內進行，無臨床多中心協作研究，5項研究共納入患者463例。所有納入研究均為病毒性心肌炎。各納入研究治療組、對照組常規治療均相同，三項研究[10-12]治療組加用黃芪顆粒，兩項研究[13-14]治療組加用黃芪顆粒及維生素C。所有納入研究均明確療程。納入研究的基本特征見表1。

2.2 納入研究的方法學質量

2項研究[10-11]未介紹隨機方法，3項研究[12-14]應用隨機數字表。5項研究[10-14]均未進行分配隱藏，均未提及盲法，結果數據性均完整，均無選擇性報道結果。采用Jadad評分標準對每項研究的方法學質量進行評價，得分均<3分。納入研究的偏倚風險及Jadad評分見表2。

表1 納入研究的基本特征

2.3 結局指標

5項研究[10-14]均比較了臨床療效總有效率[總有效率=（痊愈數+好轉數）/總體數，或（治愈數+顯效數+有效數）/總體數，或（顯效數+有效數）/總體數]；2 項研究[10,12]比較了痊愈率（治愈率）；2項研究[13-14]比較了心肌酶譜指標；1項研究[12]比較了白介素-17（IL-17）、腫瘤壞死因子 α（TNF-α）；1項研究[13]比較了指標恢復正常時間；2項研究[10-11]報道了不良反應。5項研究主要結局指標、效應值及不良反應見表3。

表2 納入研究的偏倚風險及Jadad評分

表3 納入研究的主要結局指標、結果及不良反應

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總有效率 5項研究共有病例463例，治療組231例，對照組232例。分析異質性示Chi2=0.40，P=0.98，I2=0%。提示以上研究具有同質性，故而采用固定效應模型；合并效應值 OR=3.85（95%CI：2.24～6.63，Z=4.87，P＜0.00001），菱形位于中線右側，提示治療組和對照組的總有效率差異有統計學意義，利于治療組（圖 1）。

2.4.2 治愈率 2項研究共有病例144例，治療組72例，對照組72例。分析異質性示Chi2=0.43，P=0.51，I2=0%。提示以上研究具有同質性，故而采用固定效應模型；合并效應值 OR=2.35（95%CI：1.09～5.10，Z=2.17，P=0.03），菱形位于中線右側，提示治療組和對照組的治愈率差異有統計學意義，利于治療組（圖2）。

2.4.3 肌酸激酶同工酶指標 2項研究共有病例217例，治療組109例，對照組108例。分析異質性示Chi2=4.88，P=0.03，I2=80%。提示以上研究具有異質性，故而采用隨機效應模型；合并效應值MD=-10.75（95%CI：-15.66～-5.85，Z=4.30，P＜0.0001），菱形位于中線左側，提示治療組和對照組的肌酸激酶同工酶指標差異有統計學意義，利于治療組（圖3）。

圖1 治療組與對照組總有效率比較

圖2 治療組與對照組治愈率比較

2.4.4 乳酸脫氫酶指標 2項研究共有病例217例，治療組109例，對照組108例。分析異質性示Chi2=2.01，P=0.16，I2=50%。提示以上研究具有異質性，故而采用隨機效應模型；合并效應值MD=-19.84（95%CI：-27.09～-11.87，Z=5.01，P＜0.00001），菱形位于中線左側，提示治療組和對照組的乳酸脫氫酶指標差異有統計學意義；利于治療組（圖4）。

2.4.5 谷草轉氨酶指標 2項研究共有病例217例，治療組109例，對照組108例。分析異質性示Chi2=0.17，P=0.68，I2=0%。提示以上研究具有同質性，故而采用固定效應模型；合并效應值MD=-8.57（95%CI：-11.28～-5.87），Z=6.21，P＜0.00001），菱形位于中線左側，提示治療組和對照組的谷草轉氨酶指標差異有統計學意義；利于治療組（圖5）。

3 討論

圖3 治療組與對照組肌酸激酶同工酶指標比較

圖4 治療組與對照組乳酸脫氫酶指標比較

圖5 治療組與對照組谷草轉氨酶指標比較

小兒病毒性心肌炎多見于學齡前期和學齡期兒童，其發病機制尚不完全清楚，目前研究提示主要與病毒感染及繼而引起的免疫反應有關[15]。病毒感染早期對心肌細胞產生直接損害作用，而后發生體液免疫及細胞免疫導致心肌細胞發生變性、壞死；大量氧自由基因心肌缺血釋放入心肌細胞膜內，使細胞膜通透性增加，心肌進一步壞死；病毒刺激誘發自身免疫反應，進一步加劇心肌損害[1]。

黃芪顆粒是由優質中藥黃芪經現代制藥工藝制成的中藥顆粒，主要化學成分包括黃芪多糖、黃芪皂苷和異黃酮類化合物等20余種氨基酸[16]。黃芪可有效抑制病毒繁殖，可誘發體內干擾素生成，抑制病毒復制，發揮明顯抗病毒作用；能修復病毒感染對心肌細胞造成損傷，提高細胞及體液免疫力，保護心??；有強力抗氧自由基作用，可穩定細胞膜；能擴張冠狀動脈，改善心肌能量代謝，避免心肌繼發性損傷，促使心律恢復正常[17-20]。

本研究雖然納入5項原始研究，Meta分析結果顯示，治療組臨床治愈率、總有效率高于對照組，差異有統計學意義；并且心肌酶譜指標有效降低，差異有統計學意義；在安全性方面，所有納入研究均未報道治療組有嚴重不良反應發生。

納入研究質量較低是影響本次系統評價結論的一個重要原因：2項研究隨機方法不明確，均未述及隨機分組方案隱藏；均未采用盲法；研究者及患者依從性情況不明確；隨訪時間不明確；未進行樣本數估算；統計分析未有可信區間估計。這些研究都可能引起偏倚，偏倚可能性的存在一定程度上會影響研究結論的準確性。在本研究中，臨床治愈率和總有效率判斷有一定的主觀性，結論準確性可能受盲法實施的影響，但心肌酶譜為客觀指標，不受其影響。

綜上所述，黃芪顆粒為主治療小兒病毒性心肌炎臨床效果顯著，臨床安全性較好。但由于本系統評價納入研究的總體質量較低，研究的數量和樣本量均較小，本次評價屬于初步結論，尚需要更多高質量、多中心、大樣本、嚴格設計的隨機對照試驗來進一步驗證其療效與安全性，以獲取最佳證據。

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