多西紫杉醇聯合方案經動脈介入對結直腸癌肝轉移患者近遠期生存率的影響

馬友龍

承德醫學院附屬醫院外四科，河北 承德 067000

結直腸癌是臨床常見的消化道惡性腫瘤，疾病發展至晚期后容易發生遠處轉移，其中以肝轉移最為常見。在臨床實踐中，經靜脈全身化療是治療肝轉移癌的常用方式，但是由于在肝臟局部形成的藥物濃度并不理想，殺滅肝癌細胞的作用也受到了限制；同時，化療藥物也會對機體功能造成較大創傷，不利于整體療效的維持[1]。經動脈介入治療是近年來發展起來的治療方式，能夠將化療藥物直接注入肝癌的供血血管，在局部形成較高的藥物濃度，發揮更為確切的殺滅癌細胞的作用[2-3]。本文采取隨機對照研究的方法，探討多西紫杉醇聯合方案經動脈介入對結直腸癌肝轉移患者近遠期生存率的影響。

1 對象與方法

1.1 對象

將2012年4月～2013年7月承德醫學院附屬醫院收治的60例結腸癌肝轉移患者納入研究，所有患者均明確結直腸癌肝轉移的診斷，收住院后進行化療，告知治療風險，簽署知情同意書。采用隨機數字表法分為觀察組和對照組，各30例。觀察組：男20例，女 10 例；年齡 52～72 歲，平均（67.29±6.97）歲；病理類型：結腸癌23例，直腸癌7例；高分化腺癌9例，中分化腺癌10例，低分化腺癌11例。對照組：男21例，女9 例；年齡 53～72 歲，平均（66.58±7.38）歲；病理類型：結腸癌21例，直腸癌9例；高分化腺癌8例，中分化腺癌11例，低分化腺癌11例。兩組患者性別、年齡、病理類型等一般資料比較，差異無統計學意義 （P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

觀察組患者進行介入栓塞治療，藥物：奧沙利鉑，規格：0.1 g/100 mL，生產批號：H20050141，四川美大康佳樂藥業有限公司生產；氟尿嘧啶注射液，規格：0.25 g/10 mL，生產批號：H31020593，上海旭東海普藥業有限公司生產；表柔比星，規格：10 mg/5 mL，生產批號：H19990280，浙江海正藥業有限公司生產；亞葉酸鈣注射液，規格：0.1 g/10 mL，生產批號：H20000584，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產；多西紫杉醇，規格：20 mg/5 mL，生產批號：H20020543，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產。方法如下：采用Seldinger法將導管置入肝固有動脈，先注入氟尿嘧啶注射液750 mg/m2、亞葉酸鈣200 mg/m2、奧沙利鉑120 mg/m2進入腫瘤供血動脈，而后將超液化碘油與表柔吡星50 mg藥物充分混合成乳劑后注入供血動脈進行栓塞；每3周重復1次，連續治療4次；術后保留股動脈穿刺管，第2天經輸液泵緩慢泵入（＞1 h）多西紫杉醇75 mg/m2。對照組患者進行全身化療，化療方案、周期及劑量同觀察組，使用多西紫杉醇前給予抗過敏藥物。

1.3 觀察指標

1.3.1 生存率 術后6、12、24個月時，觀察兩組患者的生存率。

1.3.2 腫瘤標志物 治療前和治療后8周，采集兩組患者的外周血，離心后取血清采用酶聯免疫吸附法檢測高爾基體蛋白 73（Golgi protein 73，GP73）、缺氧誘導因子（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）、高遷移率族蛋白 B1（high mobility group protein，HMGB1）含量。

1.3.3 生存質量 治療前和治療后8周，采用生活質量綜合評定問卷-74（GQOLI-74）[4]評價患者生存質量，包括軀體健康、心理健康、社會功能、物質生活狀態4個維度，共20個因子，均以正向計分結果參與分析，即評分越高，生活質量越好，評分越低，生活質量越差。

1.4 統計學方法

采用SPSS 18.0統計學軟件進行數據分析，計量資料數據用均數±標準差（）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組生存率比較

術后6、12、24個月時，觀察組患者的生存率分別為 86.67% （26/30）、73.33% （22/30）、60.00% （18/30）；對照組患者生存率為 76.67%（23/30）、53.33%（16/30）、36.67%（11/30）；兩組 6 個月生存率比較，差異無統計學意義（χ2=2.023，P ＞ 0.05）；觀察組 12、24 個月生存率明顯高于對照組，差異有統計學意義 （χ2=2.548、3.270，P ＜ 0.05）。

2.2 兩組血清腫瘤標志物水平比較

治療前，兩組患者的血清腫瘤標志物水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組血清腫瘤標志物水平均明顯降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后血清腫瘤標志物水平比較（）

表1 兩組患者治療前后血清腫瘤標志物水平比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05；GP73：高爾基體蛋白 73；HIF-1α：缺氧誘導因子；HMGB1：高遷移率族蛋白B1

組別 GP73（μg/L） HIF-1α（ng/L） HMGB1（ng/L）觀察組（n=30）治療前治療后對照組（n=30）治療前治療后181.7±23.9 48.94±6.14*#593.4±68.6 134.6±15.2*#48.6±6.2 15.3±1.9*#182.1±22.8 91.52±11.67*596.8±70.1 220.9±31.1*48.1±5.9 27.2±3.4*

2.3 兩組生存質量比較

治療前，兩組生活質量各維度評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組生活質量均明顯改善，觀察組各維度評分均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后生存質量評分比較（分，）

表2 兩組患者治療前后生存質量評分比較（分，）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

組別 物質生活 軀體健康 心理健康 社會功能觀察組（n=30）治療前治療后對照組（n=30）治療前治療后40.5±5.4 55.1±6.8*#42.3±5.6 64.1±7.9*#44.5±5.8 66.4±8.4*#43.2±5.2 61.9±8.1*#41.1±5.5 47.2±5.3*42.8±5.7 50.4±6.9*45.2±5.7 52.8±6.2*43.8±5.6 50.9±6.2*

3 討論

結直腸癌是消化道常見的惡性腫瘤，發病率僅次于胃癌；當疾病發展至晚期時，容易經血路發生轉移并造成其他臟器發生轉移性癌。肝臟是人體除淋巴結外轉移瘤最為好發的部位，如不進行干預，肝轉移癌的自然病程只有5～10個月[4]。根治性切除是其治療的最佳手段，但只適合于10%～20%的患者[5]。正常肝實質血供70%來自門靜脈，對于腫瘤來說，在其生長過程中，由肝動脈和門靜脈雙重供血，并以肝動脈血供為主已得到公認[6]。肝轉移癌的血供來源是肝轉移癌經血管介入治療的理論基礎，這關系到給藥途徑和栓塞靶血管的選擇。以往對轉移性肝癌多采用全身化療和手術切除，但手術切除對患者影響較大。同時，術后再次復發的也較為常見，對于某些小的轉移灶影像學檢查不易檢出，手術切除存在不徹底性。單一的全身靜脈化療時，藥物主要隨血流在靜脈內大量分布，而進入肝動脈的藥物非常少，難以達到有效濃度，療效欠佳，且不能提高患者的生存質量。經肝動脈灌注化療栓塞術可發揮肝動脈栓塞術和化療藥物的協同作用。一方面，肝動脈栓塞后直接破壞了腫瘤組織的供血，使腫瘤細胞處于缺氧環境，進而誘導了腫瘤細胞發生凋亡和壞死[6]；另一方面，血管被栓塞后，化療藥物可以在腫瘤局部持續存留較長時間，且保持相對較高的濃度，既保證了化療藥物對腫瘤細胞的殺滅作用，也減少了正常組織接觸化療藥物的機會[7]。此外，經動脈注入的化療藥物還能再次進入體循環，對全身的臨床或亞臨床轉移灶也能產生一定的作用，同時可通過靜脈回流再次流入腫瘤部位起到第二次化療作用[8]。而經肝動脈灌注化療栓塞術可發揮肝動脈栓塞術和化療藥物的協同作用。肝內動靜脈之間有交通支，在破壞腫瘤血供使腫瘤細胞處于缺氧環境的同時，增加腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，碘油與抗癌藥物混合后，抗癌藥物在腫瘤組織內緩慢釋放延長了化療藥物在肝臟的作用時間，使藥物在腫瘤局部保持高濃度，也使不良反應減少[9]。大腸癌肝轉移常多發，患者失去手術機會，預后較差，未行任何治療者中位生存期僅為4個月；應用全身化療可以延長中位生存期至9個月，但是毒副作用明顯，會對機體功能造成較大創傷，并且影響臨終階段的生活質量[10]。因此，肝動脈化療栓塞介入治療大腸癌肝轉移能有效延長患者的生存期，提高患者生活質量，目前已被公認為大腸癌肝轉移非手術療法的首選方法。

紫杉烷類藥物屬國際上治療效果好、廣譜性強、副作用小、作用機制全新的一種一線抗癌藥物。自1987年進入臨床以來，即受到廣泛重視。通常紫杉烷類藥物應用于結直腸癌肝轉移患者的靜脈全身化療，近年來逐步出現了關于紫杉烷類藥物經動脈灌注治療癌癥的報道[11]，并認為介入治療的療效優于全身靜脈化療[12-15]。多西紫杉醇是一種半合成的紫杉烷類抗腫瘤藥物，作用部位主要在細胞微管。它通過促進微管聚合，阻斷微管解聚及正常重組，使細胞不能進行正常的有絲分裂而停止在G2/M期，從而發揮抗腫瘤作用[16]。本研究設計多西紫杉醇經動脈介入途徑來治療結直腸癌肝轉移，以進一步證明局部灌注治療優于全身靜脈化療，期待獲得一種療效佳的治療方案，起到提高生活質量及延長患者生存期的目的。本研究首先對患者的近遠期生存率進行了比較，并以此來直接反映介入治療方案對結腸癌肝轉移患者生存情況的改善作用，結果顯示：術后6、12、24個月時，觀察組患者的生存率高于對照組，且12、24個月生存率比較差異有統計學意義。在此基礎上分析生存質量可知：觀察組患者的物質生活、軀體健康、心理健康、社會功能評分均高于對照組。提示多西紫杉醇聯合方案經動脈介入治療能夠更為有效且徹底地殺滅肝癌細胞，進而預防癌癥復發，延長生存時間，提高生活質量[17]。

血清腫瘤標志物是反映肝癌細胞殺滅情況的理想指標，殺滅越徹底，腫瘤標志物含量越低[11，18]。GP73是近年來發現的新型肝癌特異性標志物，該蛋白位于高爾基體順面，屬于Ⅱ型跨膜蛋白，而當肝細胞發生惡變時，GP73會從高爾基體順面的囊泡中循環至肝細胞胞漿并進入血液循環[19-22]。細胞因子中血管內皮細胞生長因子（VEGF）是目前已知的特異性作用于血管內皮的唯一生長因子，也是促進血管新生作用最為明確的細胞因子，可以直接參與腫瘤血管生成[23-29]。近年來的研究認為，肝癌、結腸癌等多種惡性腫瘤患者血清中的VEGF水平異常升高，腫瘤組織中VEGF的表達量也顯著上調，且VEGF的含量與腫瘤分期、淋巴結轉移等臨床特征密切相關[30-33]。說明VEGF是腫瘤惡性行為的始動因素之一，理想的治療方法應當能夠有效的控制VEGF的生成。缺氧誘導因子HIF-1α是一類轉錄因子，能通過與基因組的調控原件結合并調節下游基因靶基因VEGF、MMP等的表達[14，23]。HMGB1是一類核內非組蛋白，最初發現該蛋白與炎性反應關系密切[24]，近年來又發現HMGB1能夠促進VEGF分泌，招募內皮祖細胞，誘導MMPs分子活化，參與腫瘤的增殖、分化、侵入等惡性生物學過程[16]。本研究通過分析血清腫瘤標志物含量可知，觀察組患者血清GP73、HIF-1α、HMGB-1含量低于對照組。提示多西紫杉醇聯合方案經動脈介入治療能夠更為有效且徹底地殺滅肝癌細胞，降低腫瘤標志物含量[25]。

本文研究表明，多西紫杉醇聯合方案經動脈介入治療有助于提高生存率，降低腫瘤標志物含量，改善生存質量。本文研究的局限性在于樣本量較小，觀察指標較單一，對其可能作用機制分析不足，可能會造成結果偏倚，有待于今后擴大樣本，進行多中心、多維度的前瞻性研究。

[1]Akhlaghpoor S，Aziz-Ahari A，Amoui M，et al.Short-term effectiveness of radiochemoembolization for selected hepatic metastases with a combination protocol[J].World J Gastroenterol，2012，18（37）：5249-5259.

[2]吳慶宇，倪克樑，孫杰，等.肝動脈介入聯合全身靜脈化療預防大腸癌術后肝轉移的臨床研究[J].胃腸病學和肝病學雜志，2012，21（2）：144-146.

[3]林曉萍，張武，陳文俊，等.化療聯合介入栓塞術治療結直腸癌肝轉移療效分析[J].中國現代醫生，2012，50（34）：142-144.

[4]郭志祥，王鋒，謝錫駒.結直腸癌伴肝轉移的治療[J].江蘇醫藥，2011，37（24）：3004-3005.

[5]Brudvik KW，Bains SJ，Seeberg LT，et al.Aggressive treatment of patients with metastaticcolorectal cancer increases survival：a scandinavian single-center experience[J].HPB Surg，2013，68（1）：727095.

[6]葉泉忠，程瑾，詹銀楚.肝動脈介入聯合靶向治療結腸癌肝轉移 80 例臨床研究[J].中國現代醫生，2014，52（18）：26-29.

[7]鄭志勇，黃東寧，寧四海，等.經導管肝動脈化療栓塞術對大腸癌多發肝轉移的療效研究[J].腫瘤藥學，2013，3（1）：39-43.

[8]Eichler K，Zangos S，Mack MG，et al.First human study in treatment of unresectable liver metastases from colorectal cancer with irinotecan-loaded beads （DEBIRI）[J].Int J Oncol，2012，41（4）：1213-1220.

[9]林曉萍，張武，陳文俊，等.化療聯合介入栓塞術治療結直腸癌肝轉移療效分析[J].中國現代醫生，2012，50（34）：142-144.

[10]Tai CJ，Wang CK，Tai CJ，et al.Aqueous Extract of Solanum nigrum Leaves Induces Autophagy and Enhances Cytotoxicity of Cisplatin，Doxorubicin，Docetaxel，and 5-Fluorouracil in Human Colorectal Carcinoma Cells[J].Evid Based Complement Alternat Med，2013，36（5）：514719.

[11]劉銘，邢寶才.肝動脈灌注化療在結直腸癌肝轉移治療中的若干問題[J].中華醫學雜志，2013，93（12）：881-883

[12]張蒂，徐唐鵬，熊斌.結直腸癌肝轉移與血清腫瘤標志物水平的關系[J].武漢大學學報：醫學版，2013，34（2）：222-224.

[13]羅文明，陳琳，曹亞麗，等.血清GP73及AFP-L3檢測在原發性肝癌診斷中的意義[J].臨床和實驗醫學雜志，2013，12（13）：1005-1007.

[14]管清龍，紀衛政，任偉新，等.肝癌介入治療后血清缺氧誘導因子和血管內皮生長因子含量變化對預后的影響[J].介入放射學雜志，2014，23（2）：142-146.

[15]Sperling J，Brandhorst D，Schafer T，et al.Liver-directed chemotherapy of cetuximab and bevacizumab in combination with oxaliplatin is more effective to inhibit tumor growth of CC531 colorectal rat liver metastases than systemic chemotherapy[J].Clin Exp Metastasis，2013，30（4）：447-455.

[16]王超，唐超峰，常小偉，等.高遷移率族蛋白B1基因對人肝癌細胞侵襲遷移影響的機制[J].細胞與分子免疫學雜志，2013，29（11）：1159-1162.

[17]徐華，劉安文，謝春英，等.伊立替康肝動脈化療栓塞聯合5-Fu/CF靜脈化療治療結直腸癌肝轉移的臨床觀察[J].腫瘤防治研究，2009，36（8）：696-698.

[18]王斯琪.紫杉醇及其抗癌作用的研究進展[J].科技促進發展，2009，（6）：348.

[19]趙世義，馬力，王祥.紫杉醇誘導肝癌細胞SMMC-7721凋亡的實驗研究[J].腫瘤防治雜志，2002，9（3）：257-259.

[20]李威，李大偉.動脈介入健擇、順鉑治療肺癌的臨床研究[J].中國肺癌雜志，2009，12（6）：535-536.

[21]張華，羅鵬飛，張良明，等.支氣管動脈灌注紫杉醇聯合全身化療治療晚期非小細胞肺癌[J].介入放射學雜志，2001，10（5）：283-285.

[22]周金超，李毅超，程靜.紫杉醇與順鉑聯合介入治療膀胱癌的療效觀察[J].中國現代醫生，2007，45（2）：24.

[23]張明，劉合代，丁罡，等.紫杉醇類聯合氟尿嘧啶和順鉑雙途徑化療42例晚期胃癌的臨床觀察[J].世界臨床藥物，2010，31（2）：92-94.

[24]羅吉輝，郭儀，劉曉飛，等.新輔助化療聯合腹腔鏡手術在結直腸癌治療中的作用研究[J].中國當代醫藥，2012，19（4）：37-38.

[25]夏偉，胡瑞霞，吳熙中，等.泰素介人動脈灌注治療晚期腫瘤[J].中國腫瘤臨床與康復，2001，8（3）：94-96.

[26]吳云云，劉鵬飛.GSTP1、XRCC1基因多態性與結直腸癌個體化治療的研究進展[J].醫學綜述，2014，20（18）：3319-3321.

[27]李智崗，黃景香，李順宗，等.肝轉移瘤的血供[J].北京大學學報：醫學版，2008，40（2）：146-150.

[28]辛力，劉勝春，張志芬，等.E-cadherin在結直腸癌中的表達及臨床意義[J].中國醫藥科學，2015，5（10）：129-131.

[29]Paprottka PM，Schmidt GP，Trumm CG，et al.Changes in normal liver and spleen volume after radioembolization with （90）Y-resin microspheres inmetastatic breast cancer patients：findings and clinical significance [J].Cardiovasc Intervent Radiol，2011，34（5）：964-72.

[30]鄭周紅，尹朝暉，朱婷娜，等.TRAIL、c-FLIP在大腸癌與轉移淋巴結中的表達及意義[J].中國醫藥科學，2013，3（12）：10-13.

[31]董禮陽，周為中，余昶，等.門靜脈栓塞術對結直腸癌肝轉移患者腫瘤生長的影響[J].中華實驗外科雜志，2013，30（3）：473-475.

[32]鄭正榮，葉凱，孫亞鋒，等.趨化因子受體CXCR2在結直腸癌組織中的表達及其臨床意義[J].中國當代醫藥，2014，21（34）：9-13.

[33]嚴雪冰.結直腸癌中腫瘤微環境對上皮細胞間質轉化的調控機制研究[J].醫學綜述，2014，20（10）：1781-1783.