不同劑量右美托咪定復(fù)合丙泊酚-瑞芬太尼對(duì)肝功能異常患者腹部手術(shù)的麻醉效果與安全性評(píng)價(jià)

國(guó) 松 姜萬(wàn)維 郭旭東

大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院麻醉科，遼寧 大連 116001

腹部手術(shù)麻醉患者一般使用靜吸復(fù)合麻醉。丙泊酚為目前廣泛使用的麻醉誘導(dǎo)維持的短效烷基酚類(lèi)靜脈麻醉藥，其主要由肝臟代謝，具有鎮(zhèn)靜催眠作用[1]。瑞芬太尼為μ型阿片受體激動(dòng)劑，具有起效快、鎮(zhèn)痛好、時(shí)間短、無(wú)蓄積等優(yōu)點(diǎn)[2]，其主要通過(guò)體內(nèi)非特異性水解酶代謝，丙泊酚和瑞芬太尼兩者配合常用于肝功能異常患者的麻醉[3]。但大劑量且長(zhǎng)時(shí)間輸注容易使患者出現(xiàn)循環(huán)系統(tǒng)不穩(wěn)定及術(shù)后痛覺(jué)過(guò)敏、阿片耐受不良反應(yīng)，使患者麻醉后容易躁動(dòng)，麻醉恢復(fù)期患者疼痛難忍，易產(chǎn)生心血管事件，使蘇醒質(zhì)量降低[4]。右美托咪定為新型α腎上腺素能受體激動(dòng)劑，主要對(duì)中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響，形成鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮及抑制交感神經(jīng)興奮的疊加效果，提高鎮(zhèn)痛效果、降低鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物用量及藥物聯(lián)合應(yīng)用的不良反應(yīng)[5]，研究表明其可有效降低瑞芬太尼的不良反應(yīng)[6]。因此，越來(lái)越多研究者使用右美托咪定與丙泊酚-瑞芬太尼合用，以提高腹部手術(shù)患者蘇醒質(zhì)量。為研究不同劑量右美托咪定復(fù)合丙泊酚-瑞芬太尼對(duì)肝功能異常患者腹部手術(shù)的麻醉效果影響，本研究選取肝功能異常患者作為研究對(duì)象，比較不同劑量右美托咪定復(fù)合丙泊酚-瑞芬太尼的麻醉效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月～2015年1月收入大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院行胃腸腹部手術(shù)的肝功能異常患者80例分為A組和B組，每組各40例。A組：男27例，女13例，年齡 42～70 歲，平均（53.2±6.9）歲；體重指數(shù) 19～28 kg/m2，平均（25.2±1.1）kg/m2。B 組：男 25 例，女15 例，年齡 41～72 歲，平均（54.8±7.2）歲；體重指數(shù)21～29 kg/m2，平均（24.9±1.3）kg/m2。選擇同期收治的行胃腸腹部手術(shù)無(wú)肝功能異常患者40例為對(duì)照組，其中男 25例，女 15例，年齡 40～69歲，平均（53.4±7.7）歲，體重指數(shù)為 49～29 kg/m2，平均（26.2±2.1）kg/m2。三組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。所有患者均無(wú)局麻藥過(guò)敏史，無(wú)心腦血管?chē)?yán)重疾病，無(wú)凝血系統(tǒng)異常及其他臟器功能異常。排除：①合并心血管?chē)?yán)重疾病、臟器功能異常的患者；②有慢性疼痛病、精神病、酒精及藥物濫用病史的患者；③近期內(nèi)曾經(jīng)進(jìn)行過(guò)全麻的患者。A、B組肝功能異常患者手術(shù)前1 d停用相關(guān)藥物。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者和/或家屬均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 麻醉方法

術(shù)前12 h禁止飲食飲水，開(kāi)通靜脈通道，連接生命體征監(jiān)護(hù)儀、麻醉機(jī)、BIS監(jiān)護(hù)儀。進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)前每組所需劑量將右美托咪定勻速靜脈輸注，保證于10 min左右完成。對(duì)照組和A組使用低劑量右美托咪定及丙泊酚復(fù)合瑞芬太尼，B組使用高劑量右美托咪定及丙泊酚復(fù)合瑞芬太尼。具體方法如下：

1.2.1 對(duì)照組及A組 麻醉前10 min預(yù)注乳酸鈉林格液6 mL/kg，右美托咪定（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20090248）0.4 μg/kg，15 min 后以0.2 μg/（kg·h）維持至術(shù)畢前 40 min。麻醉誘導(dǎo)給予咪達(dá)唑侖（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20031037）0.05 mg/kg、鹽酸瑞芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20030197）3 μg/kg、羅庫(kù)溴銨（河北柏奇藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100069）0.6 mg/kg，丙泊酚（北京費(fèi)森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20040122），保持BIS不超過(guò)50。常規(guī)行氣管插管及機(jī)械通氣，潮氣量8～10 mL/kg，通氣頻率10～13次/min，動(dòng)脈血氧飽和度不小于95%。麻醉維持階段持續(xù)泵入丙泊酚，靜脈輸注鹽酸瑞芬太尼0.2 μg/（kg·min） 至手術(shù)結(jié)束。術(shù)中嚴(yán)格監(jiān)測(cè)患者心率、血壓，若心率＞100次/min或＜50次/min，使用艾司洛爾或阿托品。關(guān)腹時(shí)停用羅庫(kù)溴銨，術(shù)畢停用丙泊酚和瑞芬太尼。術(shù)畢清醒后拔管，并送到恢復(fù)室觀察4 h，患者清醒送回病房。

1.2.2 B組 麻醉誘導(dǎo)、維持及手術(shù)過(guò)程同A組，在麻醉誘導(dǎo)前10 min預(yù)注右美托咪定0.8 μg/kg，15 min后以 0.4 μg/（kg·h）維持至術(shù)畢前 40 min。其他操作同A組。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定

1.3.1 觀察指標(biāo) 分別于靜脈輸注右美托咪定前（T0）、氣管插管前（T1）、氣管插管后（T2）、開(kāi)腹即刻（T3）、術(shù)中40 min（T4）采集患者動(dòng)脈血，HPLC法檢測(cè)患者血漿去甲腎上腺素（NE）和腎上腺素（E）濃度。記錄T1～T4及術(shù)中 60 min（T5）和術(shù)中 90 min（T6）血漿丙泊酚靶濃度變化情況。觀察并記錄患者蘇醒時(shí)間和治療總時(shí)間及術(shù)中不良反應(yīng)。并比較患者麻醉蘇醒時(shí)間、總治療時(shí)間及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn) ①無(wú)效：患者應(yīng)激反應(yīng)嚴(yán)重，手術(shù)無(wú)法進(jìn)行；②有效：患者偶有輕微應(yīng)激反應(yīng)，但可繼續(xù)進(jìn)行手術(shù)，時(shí)間稍有延長(zhǎng)；③顯效：患者無(wú)應(yīng)激反應(yīng)，手術(shù)順利進(jìn)行且時(shí)間未延長(zhǎng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用EpiData軟件進(jìn)行雙人輸入及核實(shí)，并采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組三組患者麻醉效果比較

對(duì)照組和A組麻醉總有效率高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對(duì)照組與A組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.011，P ＞ 0.05）。見(jiàn)表 1。

表1 三組麻醉效果比較（例）

2.2 三組麻醉蘇醒時(shí)間及總治療時(shí)間

對(duì)照組和A組麻醉蘇醒時(shí)間及治療總時(shí)間明顯低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組麻醉蘇醒時(shí)間及總治療時(shí)間（）

表2 兩組麻醉蘇醒時(shí)間及總治療時(shí)間（）

注：與B組比較，▲P＜0.05

組別 例數(shù) 麻醉蘇醒時(shí)間（min） 總治療時(shí)間（d）A組B組對(duì)照組F值P值40 40 40 17.0±2.7▲29.1±4.5 16.0±2.9▲5.399＜0.05 5.97±1.58▲8.96±2.23 4.54±1.21▲4.256＜0.05

2.3 三組NE及E濃度變化比較

三組患者 T1～T4時(shí) NE 及 E 濃度均降低，T3、T4時(shí)B組患者NE和E的濃度明顯低于A組和對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說(shuō)明使用右美托咪定可顯著降低患者應(yīng)激反應(yīng)，療效與劑量呈正比。見(jiàn)表3。

2.4 三組血漿丙泊酚靶濃度比較

T1～T6時(shí)間內(nèi)對(duì)照組和A組血漿丙泊酚靶濃度均高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。同組患者T1～T6時(shí)間內(nèi)血漿丙泊酚靶濃度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表 4。

表3 三組NE及E濃度變化比較（ng/L，）

表3 三組NE及E濃度變化比較（ng/L，）

注：與B組同時(shí)間點(diǎn)比較，▲P＜0.05；NE：去甲腎上腺素；E：腎上腺素；T0：靜脈輸注右美托咪定前；T1：氣管插管前；T2：氣管插管后；T3：開(kāi)腹即刻；T4：術(shù)中 40 min；T5：術(shù)中 60 min；T6：術(shù)中 90 min

表4 三組血漿丙泊酚靶濃度比較（μg/mL，）

注：與 B 組同時(shí)間點(diǎn)比較，▲P ＜ 0.05；T0：靜脈輸注右美托咪定前；T1：氣管插管前；T2：氣管插管后；T3：開(kāi)腹即刻；T4：術(shù)中 40 min；T5：術(shù)中 60 min；T6：術(shù)中 90 min

T1 T2 T3 T4 T5 T6 A組B組對(duì)照組F值P值組別 例數(shù)40 40 40 2.58±0.20▲2.14±0.15 2.60±0.18▲3.297＜0.05 2.60±0.21▲2.19±0.19 1.61±0.20▲4.225＜0.05 2.62±0.19▲2.24±0.14 2.63±0.20▲4.019＜0.05 2.63±0.21▲2.21±0.16 2.63±0.22▲3.467＜0.05 2.64±0.20▲2.19±0.17 2.65±0.25▲4.134＜0.05 2.59±0.26▲2.16±0.14 2.63±0.24▲3.789＜0.05

2.5 不良反應(yīng)

術(shù)中，B組患者發(fā)生心動(dòng)過(guò)緩11例 （27.5%），無(wú)低血壓發(fā)，A組和對(duì)照組均無(wú)患者發(fā)生心動(dòng)過(guò)緩或低血壓，B組術(shù)中心動(dòng)過(guò)緩的發(fā)生率顯著高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.382，P ＜ 0.05）。蘇醒期，三組各有4例（10.0%）患者發(fā)生惡心嘔吐，均無(wú)高血壓、心動(dòng)過(guò)速、躁動(dòng)發(fā)生。

3 討論

與其他手術(shù)相比，患者進(jìn)行腹部手術(shù)時(shí)更容易出現(xiàn)脫水及水電解質(zhì)紊亂不良反應(yīng)，主要特征為低血壓、皮膚彈性降低、尿量減少[8-9]。因此，在麻醉腹部手術(shù)患者時(shí)，應(yīng)盡量避免由于麻醉劑量不當(dāng)引起的麻醉蘇醒質(zhì)量低[10]，適當(dāng)?shù)穆樽硭幬飫┝靠杀苊馍鲜霈F(xiàn)象。丙泊酚主要由肝臟代謝，與無(wú)活性醌醇可形成可溶性產(chǎn)物，由腎臟排出；瑞芬太尼主要由血漿及組織非特異性酯酶水解代謝，代謝過(guò)程不受肝、腎功能及其他因素影響，兩者常常用于肝功能不全患者麻醉。但這兩種藥的半衰期短，而且鎮(zhèn)痛作用維持時(shí)間短，加之瑞芬太尼可使患者出現(xiàn)痛覺(jué)過(guò)敏，加劇疼痛，易出現(xiàn)躁動(dòng)及心血管事件[11]。α2腎上腺素受體激動(dòng)劑可通過(guò)激動(dòng)腦干藍(lán)斑核α2受體從而調(diào)節(jié)交感神經(jīng)，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮效果[12-13]；激活的α2腎上腺素受體可觸發(fā)背角K+內(nèi)流，使突觸后背角神經(jīng)元超極化，降低神經(jīng)系統(tǒng)興奮性從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[14]；并且可通過(guò)交感神經(jīng)傳出纖維的突觸前抑制介導(dǎo)降低[15]。右美托咪定為新型高選擇α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，半衰期短，產(chǎn)生抗交感作用，有效抑制插管產(chǎn)生的血管反應(yīng)，使血流動(dòng)力學(xué)保持穩(wěn)定[16]。

本研究中，對(duì)照組的麻醉效果最好，A組麻醉效果接近于對(duì)照組，且優(yōu)于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。A組和對(duì)照組麻醉蘇醒時(shí)間及治療總時(shí)間顯著低于B組。T1～T6時(shí)間內(nèi)A組以及對(duì)照組血漿丙泊酚靶濃度均高于B組（P＜0.05），同組患者 T1～T6時(shí)間內(nèi)血漿丙泊酚靶濃度未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），表明小劑量右美托咪定聯(lián)合丙泊酚+瑞芬太尼麻醉可提高丙泊酚血漿靶濃度，有利于減少麻醉藥物的使用劑量。A組患者使用小劑量右美托咪定聯(lián)合丙泊酚+瑞芬太尼麻醉，術(shù)中兩組NE及E濃度均降低，T3、T4時(shí)B組患者NE和E的濃度顯著低于A組 （P＜0.05）。血液中兒茶酚胺主要受機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)影響[17]，與文獻(xiàn)中正常進(jìn)行開(kāi)腹手術(shù)患者NE及E相比，A、B兩組濃度均顯著降低，表明使用右美托咪定可降低患者應(yīng)激反應(yīng)，且療效與劑量相關(guān)[18]。A、B兩組患者清醒期均未出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速、高血壓和躁動(dòng)等應(yīng)激性不良反應(yīng)，因此可認(rèn)為低劑量右美托咪定即可達(dá)到效果。右美托咪定降低應(yīng)激反應(yīng)機(jī)制為：右美托咪定為α2受體的激動(dòng)劑，高選擇A亞型受體，可激動(dòng)突觸前膜的α2受體，抑制NE釋放，終止了疼痛信號(hào)傳導(dǎo)；右美托咪定可與脊髓內(nèi)的α2受體從而起到鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、緩解焦慮作用[19]。但右美托咪定可作用于突觸后膜受體，抑制交感神經(jīng)，降低心率和血壓，研究中，B組患者術(shù)中存在心動(dòng)過(guò)緩，且A組和B組患者蘇醒期均出現(xiàn)惡心嘔吐，表明應(yīng)謹(jǐn)慎使用右美托咪定，以降低不良反應(yīng)[20]。

A組患者在麻醉效果、蘇醒時(shí)間、治療總時(shí)間、血漿丙泊酚靶濃度以及不良反應(yīng)發(fā)生率等方面與對(duì)照組之間無(wú)顯著差異，說(shuō)明低劑量右美托咪定復(fù)合丙泊酚-瑞芬太尼對(duì)肝功能異常患者的麻醉效果很理想，基本不受肝功能異常的影響。

B組患者術(shù)中心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生率為27.5%，A、B兩組患清醒中惡心嘔吐發(fā)生率均為10.0%，B組患者術(shù)中心動(dòng)過(guò)緩的發(fā)生率顯著高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對(duì)照組患者僅在蘇醒期出現(xiàn)2.5%的惡心嘔吐，A組和對(duì)照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

綜上所述，小劑量右美托咪定可能有效提高麻醉效果，減少患者蘇醒時(shí)間及術(shù)后不良反應(yīng)，減輕血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)，提高患者麻醉蘇醒質(zhì)量，值得臨床推廣應(yīng)用。由于本研究納入病例較少，未能完全排除其他因素，不同劑量右美托咪定復(fù)合丙泊酚-瑞芬太尼對(duì)肝功能異常患者腹部手術(shù)的麻醉效果與安全性仍需大量病例數(shù)目，多種研究方式證實(shí)。

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