急性肺栓塞治療進展

張維君

【中圖分類號】R563.5 【文獻標識碼】A

肺栓塞（Pulmonary embolism，PE）是一組以各種栓子阻塞肺動脈為原發病的臨床和病理生理綜合癥。當>30%的肺動脈被栓子堵塞時易出現血流動力學改變，最終造成右心功能障礙，甚至死亡。PE根據栓子不同可分為肺血栓栓塞癥（Pulmonary thromboembolism，PTE）、脂肪栓塞綜合癥、羊水栓塞、空氣栓塞、腫瘤栓塞等，其中以PTE最為常見，本文只對PTE的治療進行論述，以下所提PE即指PTE。近年來對急性肺栓塞的診斷治療有了些許新的認識，2014年8月歐洲心臟病學會（ESC）就急性肺栓塞的診斷治療撰寫了新的指南，本文就治療部分做簡要介紹。

1 風險評估

2014歐洲心臟病學會《關于急性肺栓塞診斷和治療指南》[1]（以下簡稱新指南）細化了風險分層。急性肺栓塞嚴重程度的臨床分級院內早期死亡風險或30天死亡率為依據，這對臨床診斷及選擇治療方案具有重要作用[2]。高危肺栓塞定義為出現休克或持續低血壓，不出現則為非高危肺栓塞。低血壓定義為收縮

壓<90 mmHg，或收縮壓下降≥40 mmHg，持續

15 min，而非新發的心律失常、低血容量，或膿毒癥導致。非高危患者根據PESI分級為Ⅲ～Ⅳ級或sPESI≥1分為中危。對于中危患者，超聲心動圖已經診斷為PE，并證明右心室運動障礙，或者CT顯示右心室擴大

（RV/LV≥0.9），若兩者均為陽性則為中高危，否則為中低危，PESI分級為Ⅰ～Ⅱ級或sPESI=0分則為低危。高危患者需行初始再灌注治療，對于高出血風險患者，可考慮手術取栓術或經皮導管溶栓術；中高危患者需抗凝，密切監測病情變化，必要時行補救性再灌注；中低危患者應住院抗凝治療，對于確診PE或肌鈣蛋白升高者也應密切監測；低危患者則可早期出院家庭治療，但對于PESI分級為Ⅰ～Ⅱ級或sPESI=0分的患者，若出現生物標記物升高或影像學提示右心室功能改變患者應化為中低危組，不適合家庭治療[3]。見表1。

2 溶栓治療

在沒有絕對禁忌證的情況下，ACCP對于血流動力學不穩定的急性大面積肺栓塞患者目前IB級水平的證據推薦溶栓治療[4]，ESC則摒棄了“大面積”的概念，只要是在沒有絕對禁忌證的情況下，對于血流動力學不穩定的肺栓塞患者推薦行溶栓治療，證據級別為ⅠB級。對中-高危肺栓塞患者，出現血流動力學失代償的臨床跡象，推薦溶栓治療，證據級別ⅡaB。

與單獨應用普通肝素相比，急性PE溶栓治療可以更快的恢復肺血流灌注[5]。早期解除肺血管阻塞可以使肺動脈壓力和阻力快速下降，同時可以改善右心室功能[6]。

常用的溶栓治療推薦仍為尿激酶、鏈激酶及rtPA，雖然瑞替普酶、去氨譜酶及替奈普酶均在PE中有結果出爐[7-9]，但尚未寫進指南。

2、sPESI：0分=30天死亡風險1%[95%可信區間（CI）0.0%～2.1%]；≥1分=30天死亡風險10.9%（95%CI8.5%～13.2%）。

在應用鏈激酶或尿激酶溶栓治療時應停用普通肝素，但如果應用rtPA溶栓則應繼續使用普通肝素。已應用低分子肝素或磺達肝癸鈉抗凝的患者，溶栓治療開始時，應過渡為普通肝素，停止注射低分子量肝素（2次/d）12 h后，或者停止注射低分子量肝素或磺達肝葵鈉（1次/d）24 h后再使用普通肝素。由于普通肝素抗凝的可逆性，可能降低溶栓治療的出血風險，故溶栓治療結束后繼續使用普通肝素幾個小時，再改用低分子肝素或磺達肝癸鈉更為合理。

3 肺血栓切除術及經皮導管介入治療

對于高危患者，在有溶栓禁忌證或溶栓失敗的情況下，新指南推薦，可行外科肺動脈血栓切除術，推薦級別為ⅠC級。

肺血栓切除術是一個相對簡單的操作技術。有研究證實，在血流動力學出現障礙前，快速進行系統性及個體化適應癥評估后的圍手術期病死率為6%或者更少[10]。術前溶栓會增加出血風險，但并不是栓子切除術的絕對禁忌癥[9]。

對于全劑量靜脈溶栓禁忌或失敗的患者，作為手術肺動脈栓子清除術的替代治療，應考慮經皮導管治療，新指南推薦級別為ⅡaC。

介入治療的目的是通過清除阻塞主肺動脈的血栓，從而使右心室功能恢復，進而改善癥狀和生存率[11]。對于有溶栓治療絕對禁忌癥的患者，介入治療可以選擇：1）豬尾導管或漂浮導管碎栓術；2）運用流體動力導管裝置行流變血栓切除術；3）運用負壓導管行導管血栓抽吸術；4）血栓旋磨切除術。另外，沒有溶栓絕對禁忌癥的患者，首選經導管局部溶栓[12]。

4 初始抗凝

高危肺栓塞患者，應立即啟動靜脈普通肝素抗凝治療，新指南推薦級別為ⅠC級。

對于中、低危肺栓塞患者，新指南對注射用抗凝劑和VKA的聯合抗凝治療的推薦為：（1）肺栓塞高度或中度臨床可能性患者，診斷過程中推薦啟動注射抗凝治療，不必延遲（ⅠC）。（2）對多數患者，推薦LMWH或磺達肝癸鈉為急性期注射抗凝治療的方式（ⅠA）。（3）推薦VKA，與注射抗凝治療同步進行，使INR 達到目標值2.5（范圍2.0～3.0）（ⅠB）。

基于近年來新型口服抗凝藥治療肺栓塞的療效和安全性的證據，新指南首次推薦新型口服抗凝藥用于肺栓塞的治療和復發預防，包括Xa因子抑制劑，如利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班，以及直接凝血酶（Ⅱa因子）抑制劑，如達比加群。

盡管4種新型口服抗凝藥治療急性VTE的臨床研究均達到主要終點，但在設計上略有不同。達比加群（RE-COVER研究）[13-14]和阿哌沙班（AMPLIFY 研究）[15]的主要安全性終點為主要出血，利伐沙班（EINSTEIN DVT研究和EINSTEIN PE研究）[16-17]和依度沙班（HOKUSAI-VTE研究）[18]的主要安全性終點為主要或臨床相關非主要出血；對于主要出血這一指標，AMPLIFY研究達到了優效終點，阿哌沙班較傳統藥物治療主要出血風險降低69%。

目前尚沒有研究直接比較不同新型口服抗凝藥的有效性和安全性，但有薈萃分析間接進行了對比。結果顯示，4種藥物在VTE復發方面無差異；阿哌沙班在主要出血、主要或臨床相關非主要出血方面優于達比加群和依度沙班；阿哌沙班和利伐沙班在主要出血方面無差異，但在主要或臨床相關非主要出血方面，阿哌沙班優于利伐沙班；利伐沙班和達比加群在主要出血方面無差異；利伐沙班和依度沙班之間無差異[19]。

下面介紹以下新指南對新型口服抗凝劑治療的推薦：（1）作為注射抗凝劑與VKA聯合抗凝治療的替代治療，推薦利伐沙班抗凝治療（15 mg，2次/d持續3周，隨后20 mg/次，1次/d）（ⅠB）。（2）作為注射抗凝劑與VKA聯合抗凝治療的替代治療，推薦阿哌沙班抗凝治療（10 mg/次，2次/d，持續7天，隨后

5 mg/次，2次/d）（ⅠB）。（3）急性期注射抗凝劑治療后，作為VKA的替代抗凝治療，推薦服用達比加群酯（150 mg/次，2次/d，而≥80歲患者或合用維拉帕米者110 mg/次，2次/d）（ⅠB）。（4）急性期注射抗凝劑治療后，作為VKA的替代抗凝治療，推薦使用依杜沙班（ⅠB）。（5）嚴重腎功能損害的患者不推薦使用新型口服抗凝劑（肌酐清除率<30 ml/min不推薦利伐沙班、達比加群酯、依杜沙班，肌酐清除

率<25 ml/min不推薦阿哌沙班）（ⅢA）。

5 抗凝持續時間

繼發于短暫（可逆性）誘發因素的肺栓塞患者， 推薦口服抗凝治療3個月（ⅠB）。不明原因肺栓塞患者，推薦口服抗凝治療至少3個月（ⅠA）。不明原因肺栓塞首次發病以及出血風險低的患者，應考慮延長口服抗凝治療（ⅡaB）。不明原因肺栓塞第二次發病的患者，推薦無限期抗凝治療（ⅠB）。如果需要延長抗凝治療，作為VKA的替代治療（除非嚴重腎功能損害的患者），應該考慮利伐沙班（20 mg/次，

1次/d）、達比加群酯（150 mg/次，2次/d，而≥80歲患者或合用維拉帕米者，110 mg/次，2次/d）或阿哌沙班（2.5 mg/次，2次/d）治療（ⅡaB）。延長抗凝治療的患者，應該定期進行 風險-獲益比的重新評價（ⅠC）。拒絕服用或不能耐受任何抗凝劑的患者，作為深靜脈血栓栓塞癥二級預防的延長治療，可以考慮阿司匹林（ⅡbB）。肺栓塞合并癌癥的患者， 起初的3～6個月內應該考慮體重調整的LMWH皮下注射（ⅡaB）。肺栓塞合并癌癥的患者，應該考慮延長抗凝治療，無限期或直至癌癥治愈（ⅡaC）。

對于抗凝治療的時間，新指南認為抗凝3個月后停藥與6～12個月后停藥的復發風險相似，此外，盡管延長治療時間可降低約90%的VTE復發風險，但獲益會被每年超過1%的出血風險所抵消[20]。新指南推薦至少抗凝治療3個月。

6 靜脈濾器

急性PE患者，抗凝治療絕對禁忌，應該考慮下腔靜脈濾器置入（ⅡaC）。即使抗凝強度達到治療水平肺栓塞仍復發時，亦應考慮下腔靜脈濾器置入（ⅡaC）。但不推薦肺栓塞患者常規使用下腔靜脈濾器（ⅢA）。

綜上所述，新指南對急性肺栓塞的治療作了較為全面的推薦，為眾多肺栓塞患者創造福音！

參考文獻

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