雙酰肼類昆蟲生長調節劑的研究進展

徐志紅+李俊凱

摘要：昆蟲生長調節劑以其高選擇性、低毒、不易產生抗性、生態安全而被認為是一類理想的農藥，一直受到關注。本文綜述了雙酰肼類昆蟲生長調節劑的作用機理和高活性化合物合成的最新研究成果，旨在為雙酰肼類新型昆蟲生長調節化合物的設計和合成提供參考。

關鍵詞：昆蟲生長調節劑；雙酰肼類；作用機理；合成；修飾

中圖分類號： S482.3+8 文獻標志碼： A

文章編號：1002-1302（2015）03-0005-05

昆蟲生長調節劑包括蛻皮激素、保幼激素、幾丁質合成抑制劑等。雙酰肼類作為十分重要的商品化昆蟲生長調節劑品種，以其高選擇性、微毒甚至無毒、不易產生抗藥性、環境友好成為第三代農藥，被普遍認為是一類理想的殺蟲劑。本文綜述了雙酰肼類昆蟲生長調節劑的作用機理、化學物合成的研究進展，旨在為雙酰肼類新型昆蟲生長調節化合物的設計和合成提供參考。

1 雙酰肼類昆蟲生長調節劑作用機理的研究進展

蛻皮激素是昆蟲前胸腺分泌的一種內激素，主要為類固醇類物質，如20-羥基蛻皮酮（20E）。天然蛻皮激素結構復雜，分離困難，很難大規模應用。抑食肼以及美國羅姆-哈斯公司隨后開發的蟲酰肼、甲氧蟲酰肼等幾種雙酰肼類殺蟲劑在結構上完全不同于天然蛻皮激素，卻能模擬20E與蛻皮激素受體復合物相互作用，實現蛻皮激素的功能。藥劑與受體復合物結合后，與蛻皮激素作用類似，激活基因表達，啟動蛻皮行為。然而，昆蟲完成正常蛻皮是由蛻皮激素、保幼激素、羽化激素等激素協調作用的結果[1]，由于雙酰肼類化合物只是模擬蛻皮激素作用，使 “早熟的”昆蟲蛻皮開始后卻不能完成，而導致昆蟲死亡。這種蛻皮中止可能是由于血淋巴和表皮中的雙酰肼類化合物抑制了羽化激素釋放所致[2]，也可能是由于大量保幼激素的存在造成的，因為只有在保幼激素濃度降低、蛻皮激素大量存在情況下才能完成變態蛻皮[3]。Wing 等發現抑食肼（RH-5849）能在煙草天蛾幼蟲的任何階段使蛻皮提前啟動，這種提前啟動蛻皮的現象不需內源20E的存在[4]。

昆蟲取食中毒劑量的雙酰肼化合物RH-5849或蟲酰肼（RH-5992）后，4～6 h內停止進食，并開始蛻皮；1 d后中毒昆蟲的頭殼早熟開裂，準備蛻皮而又不能繼續[5-6]，造成中毒昆蟲頭殼下形成的新表皮骨化、鞣化不完全，中毒昆蟲排出后腸，血淋巴和蛻皮液流失，導致脫水，最終死亡。RH-5849能抑制鞘翅目、鱗翅目、雙翅目的雌性昆蟲卵巢管的發育，對雌性成蟲有化學不育活性；RH-5849可導致美洲脊胸長蝽絕育[7]。

同20E一樣，雙酰肼類似物與受體復合物EcR-USP二聚體結合。組合配體20E-EcR-USP結合到蛻皮應答因子并激活多個基因。20E和雙酰肼化合物都能誘導同樣構型的蛻皮激素受體（EcR）和早期基因CHR75、CHR3。在誘導基因轉錄后，20E被生物體消除，這樣蛻皮過程中后面2個不需要20E的階段就能順利進行。相比而言，由于雙酰肼類化合物的存在，生物體不能將之消除，不需要20E存在的昆蟲蛻皮后2個階段就無法進行，結果導致一個不完全的、早熟的蛻皮，使幼蟲死亡[8-9]。

2 新型雙酰肼類化合物的研究進展

雙酰肼類昆蟲生長調節劑的第1個品種是美國羅姆-哈斯公司于1988年上市的抑食肼（RH-5849），隨后該公司又開發了蟲酰肼（RH-5992）、氯蟲酰肼（RH-0345）、甲氧蟲酰肼（RH-2485）。環蟲酰肼為日本化藥株式會社和三共株式會社共同開發并商品化的雙酰肼昆蟲生長調節劑，于1999年在日本獲得登記并進入市場。呋喃蟲酰肼（JS-118）是國家南方農藥創制中心江蘇基地研究開發的雙酰肼類昆蟲生長調節劑（圖1）。

新型雙酰肼類昆蟲生長調節劑的研究主要是以美國羅姆-哈斯公司研發的4個品種為先導化合物，通過電子等排或類同合成進行結構改造和修飾，而獲得了大量具有高殺蟲活性的化合物。對雙酰肼類先導化合物結構的改造和修飾主要從3方面進行：芳環A、肼橋、芳環B，如圖2中模式結構1所示。

2.1 芳環A的修飾

芳環A上取代基的電子效應、空間位阻對殺蟲活性有直接影響。2001年Wang等以二茂鐵結構替代普通的苯環（圖2中化合物2），也有一定的殺蟲活性，但是活性有所下降[10]。2002年Sawada等將20-羥基蛻皮酮與抑食肼的結構進行比對，讓結構類似的部分重合，設計合成了圖3中模式結構3的系列化合物。生化測定結果顯示，當X，Y=O時，苯并五元環和六元環時殺蟲活性最好，高于對照藥劑抑食肼，并與蟲酰肼活性相當[11]。該課題組進一步按圖3中模式結構4合成了一系列化合物，發現當X=CH2、Y=O、n=2、R1=CH3、R2=R3=H時（即環蟲酰肼）殺蟲活性最高，對斜紋夜蛾的LC50為0.89 mg/L，優于對照藥劑蟲酰肼（LC50=3.4 mg/L）[12]，且該化合物合成路線簡單，可作為新化合物研究的先導化合物。2003年張湘寧等報道了1個含呋喃環的N-叔丁基雙酰肼化合物，命名為呋喃蟲酰肼，它對小菜蛾、甜菜夜蛾、菜青蟲的田間防效優于或相當于蟲酰肼[13]。

2009年Huang等分別是以環蟲酰肼和呋喃蟲酰肼為先導化合物，合成了2個系列的化合物6、7（圖4），其殺蟲活性下降[15]。表明苯并二氫呋喃環和苯并二氫吡喃的位置對殺蟲活性的影響極大。2009年Huang等還合成了2個系列的化合物8、9（圖5），并測定了其殺蟲活性，結果表明它們對部分昆蟲的殺蟲活性與呋喃蟲酰肼相當甚至更高[16]。

此外，2011年Huang等還合成了1個系列的苯并呋喃環化合物10、11、12（圖6），其殺蟲活性略低于對照藥劑呋喃蟲酰肼[17]。

2.2 肼橋的修飾

肼橋被認為是雙酰肼類昆蟲生長調節劑的重要活性結構，主要有2個可修飾部位，分別是肼上2個N的取代基，其中叔丁基被認為是必需的，如果脫掉叔丁基或以其他基團替代叔丁基的化合物，其殺蟲活性都會顯著下降，甚至失去殺蟲活性。2001年Mulvihill等用甲酸酯替代模式結構1中的R，合成了一系列化合物13（圖7），改善了甲氧蟲酰肼自身高的成晶性和低的水溶性，并降低了劑型加工的困難程度[18]。

2001年Cao等報道了一類以乙酸酯取代肼橋上R基團的化合物14（圖7），其中4個化合物對三齡黏蟲的LC50低于10 mg/L[19]。2001年Wang等報道了一系列硫取代的雙酰肼類化合物15（圖7），其中R=3，5-Me2的殺蟲活性與抑食肼相當[10]。2002年Wang等報道了一類雙酰肼的S-氨基亞磺酰類似物16（圖8），部分化合物表現出較好的殺蟲活性[20]。2008年Zhao等補充了在苯環A上有乙基、苯環B上有3，5-二甲基取代的一個系列這類化合物，表現出更高的殺蟲活性，化合物IIIK（R1，R2=嗎啉環）對東方黏蟲的殺蟲活性比對照藥劑蟲酰肼更高[21]。

2002年Sawada等報道了一系列肼橋上有取代基的化合物17（圖8），生物活性測定結果顯示，當N-叔丁基脫掉時，其活性完全消失；而當Z=CN和SCCl3時，該化合物也有較高的殺蟲活性，其活性略低于Z=H的活性；而當Z為甲基、甲醚、甲乙醚、炔丙基、甲醛基時，其活性都顯著下降[22]。2004年Mao等報道了一系列肼橋上N-乙二酰取代的雙酰肼類化合物18（圖9），部分化合物的殺蟲活性與抑食肼相當[23-24]。

2005年Shang等報道了一系列硫代N-甲基氨基甲酸酯類化合物19（圖9），部分化合物的活性高于對照藥劑蟲酰肼[25]。2007年Shang等又報道了另外一類硫代N-甲基氨基甲酸酯類化合物20（圖9），部分化合物對東方黏蟲的殺蟲活性也高于對照藥劑抑食肼[26]。這2個系列化合物的設計就是應用活性亞結構拼接的原理，將傳統的氨基甲酸酯類殺蟲劑與雙酰肼類昆蟲生長調節劑進行拼接，得到的大部分化合物表現出較高的殺蟲活性，有的化合物的殺蟲活性甚至高于2個母體化合物，而且其溶解性有明顯改善，藥效發揮速度也有明顯提高。

2007年Zhao等報道了一系列雙酰肼橋上引入烷氧硫醚的雙酰肼類化合物21（圖10），其中化合物A（R=methyl，R1=Et，R2=3，5-Me2）對東方黏蟲和甜菜夜蛾等害蟲的田間藥效優于對照藥劑蟲酰肼，表現出較好的開發應用前景[27]。2008年Zhao等又報道了一類肼橋上引入二硫醚的雙酰肼類化合物22（圖10），表現出與對照藥劑蟲酰肼相當的殺蟲活性[21]。

2010年Shang等報道了一類雙酰肼類化合物23（圖11），同樣是應用活性亞結構拼接的原理，將吡蟲啉對接到抑食肼上得到一類新的化合物，這類化合物中部分化合物表現出比母體化合物抑食肼更高的殺蟲活性，并認為引入吡蟲啉有助于提高殺蟲活性；而且，合成化合物的溶解性相對于抑食肼有較大的改善。毒力測定結果表明，在高濃度下新化合物能和吡蟲啉一樣在2 h內殺死豌豆蚜，而在低濃度下能和抑食肼一樣在3 d后引起東方黏蟲不正常蛻皮而死亡，該結果同樣讓人看到了活性亞結構拼接的廣闊前景[28]。

2002年Toya等報道了一類對肼橋上的2個N環化的雙酰肼類化合物24（圖11），其中n=1、2、3，R=Cl、NO2、OCH3，R′=H和CH3，然而環化的結果是其殺蟲活性完全喪失；晶體結構表明，環化后空間結構發生較大變動，可能這種變化正是殺蟲活性消失的主要原因[29]。

2.3 芳環B的修飾

芳環B的修飾一直不被重視，商品化品種在芳環B上的取代基只有2種（H和3，5-二甲基），對芳環B修飾的研究也不多。2002年Wang等報道了一類雙酰肼類化合物25、26（圖12），然而其殺蟲活性很低[30]。

2007年Zhao等報道了系列化合物28（圖13），該系列化合物對東方黏蟲的殺蟲活性有所降低，低于對照藥劑抑食肼。表明在芳環B區域引入苯并環己酮并不能增加殺蟲毒力，反而使化合物活性下降[14]。

3 新型雙酰肼類化合物發展趨勢展望

綜上所述，雙酰肼類昆蟲生長調節劑作用于昆蟲的蛻皮行為，并造成受害幼蟲表皮結構變化及幾丁質含量下降。而對具有殺蟲活性的新型雙酰肼類化合物的研究是一個熱點，包括對芳環B的修飾、對脲橋的修飾以及對芳環A的修飾，尤其是對脲橋的修飾，很多學者對此進行了大量研究，獲得了很多高殺蟲活性的化合物，為該類化合物的研究提供了豐富信息，這也可能是該類化合物將來的研究重點和主要方向。對雙酰肼類化合物進一步修飾后，可能得到更高活性的化合物或能提高其速效性和改善其溶解性，這有待進一步研究。

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