他克莫司聯合小劑量潑尼松龍治療特發性膜性腎病的臨床療效觀察

魏林 傅奕 李亞寧 王水華 吳兆東

他克莫司聯合小劑量潑尼松龍治療特發性膜性腎病的臨床療效觀察

魏林 傅奕 李亞寧 王水華 吳兆東

目的 探討他克莫司聯合小劑量潑尼松龍治療特發性膜性腎病的臨床療效。方法 選取經腎穿刺確診為膜性腎病，同時排除繼發性腎臟病患者20例，根據不同的治療方法隨機均分他克莫司組和三聯組（n=10），他克莫司組采用他克莫司聯合小劑量潑尼松龍治療，三聯組采用“地塞米松+鹽酸氮芥+降纖酶”治療。觀察2組患者治療前、治療后1、6個月24h尿蛋白定量、血清白蛋白、血清總膽固醇、甘油三酯、血清谷丙轉氨酶、血清谷草轉氨酶、血肌酐的變化。結果 他克莫司組和三聯組均未出現復發和反復的患者；他克莫司組治療后1、6個月總有效率均明顯高于三聯組（70%、80% vs 40%、50%），差異均有統計學意義（P＜0.05）。結論 他克莫司聯合小劑量潑尼松龍治療特發性膜性腎病，可明顯地緩解病情，是治療特發性膜性腎病較為有效的方法。

膜性腎病；他克莫司；潑尼松龍；小劑量；療效

特發性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)病因及發病機制不清，好發于成年人，尤其是中老年男性，臨床多表現為大量蛋白尿和腎病綜合征，部分患者可伴有鏡下血尿、高血壓，治療較為困難，屬于較為難治的腎小球疾病[1]。本研究選取20例患者，隨機應用兩種不同的治療方案，并探討其治療機制，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇 2011年1月～2013年7月九江市中醫院腎科收住的膜性腎病患者20例，年齡18～57歲，平均（31.99±10.48）歲；其中男12例，女8例。14例患者伴高脂血癥，16例患者伴中度至高度水腫。將20例患者隨機分為他克莫司組和鹽酸“三聯”組，每組10例。他克莫司組10例，其中男5例，女5例，平均年齡（31.55±10.28），病程1～6個月；鹽酸“三聯”組10例，其中男7例，女3例，平均年齡（32.00±10.21）歲，病程1～6個月。2組患者在性別、年齡、病程及病情等方面比較差異均無統計學意義，具有可比性。

1.2 治療方法 他克莫司組患者采用他克莫司膠囊（普樂可復1mg/粒，安斯泰來制藥（中國）有限公司），起始口服劑量0.1mg/(kg·d)，連用6個月。3d后檢測血藥物質量濃度，間隔1個月檢測他克莫司濃度，且維持血藥質量濃度5～8μg/L。潑尼松龍（5mg/粒，廣東南國藥業），初始劑量0.5mg/(kg·d)，如腎病綜合征緩解，原方案治療繼續2周后激素減量，若腎病綜合征不緩解，繼續原方案治療3個月后減為0.3～0.4mg/(kg·d)；再治療3個月后如無效則終止治療。

三聯組采用地塞米松、鹽酸氮芥、降纖酶三藥聯合使用，具體治療方案如下：(1)地塞米松1～1.5mg/(kg·d)(不超過60mg/d)加入10%葡萄糖250mL，靜滴，1次/d，共4d；(2)鹽酸氮芥0.08mg/(kg·d)(不超過5mg/d)靜脈推注，1次/d，共4d；(3)降纖酶0.05～0.1U/(kg·d)(不超過5U/d)+10%葡萄糖250mL靜脈點滴，1次/d，共4d；(4)配合止吐、升白細胞、補鈣等對癥治療。連續4d為1個療程，常規使用2個療程，療程之間間隔8～14d，2個療程之間、之后予強的松20mg，每天1次維持同時逐漸減量，視患者情況間隔4～13周再重復上述治療；如果病情緩解，則依次間隔1、3、6、12個月再鞏固治療4次，每次治療1個療程即可，療程間期以強的松維持[第1周0.4mg/ (kg·d)，以后每周減服0.1mg/(kg·d)，4周后停服]。

1.3 觀察項目

1.4 療效評價標準［2-3］完全緩解：尿蛋白(proteinuria)＜0.3g/24h，間隔至少1～2周達到正常，血清白蛋白正常，腎功能正常；部分緩解：維持在0.3～2g/24h的蛋白尿或原有水平下降50%以上，ALB≥30g/L，腎功能穩定；無效：實驗室指標改善不明顯或有所惡化。總有效率＝（完全緩解例數＋部分緩解例數）／治療總例數×100%。

1.5 統計學方法 本研究數據采用SPSS 17.0統計學軟件分析。計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗；計量資料采用“x±s”表示，計量資料若符合正態分布則采用t檢驗，如果不符合正態分布，則采用Wilcoxon秩和檢驗。假設檢驗統一使用雙側檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義，P＜0.01為差異有顯著統計學意義。

2 結果

2.1 2組治療效果比較見表1。

表1 2組患者治療效果比較(n)

2.2 2組患者實驗室指標的變化見表2。

2.3 不良反應 他克莫司組出現了不良反應2例（20%），其中繼發高血糖1例，腹瀉1例。三聯組出現了不良反應6例（60%），其中轉氨酶升高4例，胃腸道反應2例。2組患者經給予對癥處理后病情均獲得控制，且退出治療。他克莫司組不良反應發生率與三聯組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

3 討論

特發性膜性腎病好發于成年男性，大約50%持續大量蛋白尿的患者在多年后最終進展至終末期腎病。醫學界對于MN的治療一直存在很大爭議，國內外尚無統一有效的治療方[4]。

他克莫司為大環內酯類藥物，其有較強的免疫抑制作用。他克莫司的作用機制是通過與內源性細胞內受體(胞漿結合蛋白12-FKBPl2)結合成復合物，該復合物競爭性地與鈣調素特異性地結合并抑制鈣調素，抑制了胞漿內磷酸酶神經鈣蛋白的活性，阻斷了IL-2轉錄，抑制了T細胞活化及TH細胞依賴性的B細胞增殖，以及淋巴因子的生成，從而發揮強大的免疫抑制作用[5]。“地塞米松+鹽酸氮芥+降纖酶”組成的“三聯”療法為本院的經典治療方案，對于多數難治性腎病綜合征具有明顯的療效。鹽酸氮芥的作用機制是通過顯著抑制具有分泌免疫球蛋白作用的B細胞的增殖及分化，減少炎性介質的釋放，并抑制細胞纖維化的進程[6]，地塞米松具有抗炎和抗免疫作用小劑量時可以減輕炎癥反應，大劑量時抑制抗體的產生，促進其分解，從而抑制抗原抗體反應。降纖酶具有強抗凝作用，可以減少腎小球毛細血管袢內節段性凝血[7]，減緩腎小球局灶、節段硬化的進展[8]。

本研究通過臨床對照試驗，結果顯示他克莫司聯合潑尼松龍可以有效的治療特發性膜性腎病，降低蛋白尿，穩定腎功能。

綜上所述，他克莫司是治療膜性腎病更為理想的選擇，從而推廣其在臨床的運用。

表2 不同時間的2組實驗室指標的變化（x±s）

[1] 李艷萍.他克莫司在特發性膜性腎病治療中應用觀察[J].中國當代醫藥,2012,19（8）：66.

[2] 陳灝珠,林果為.實用內科學：下冊[M].13版．北京：人民衛生出版社,2009：2275.

[3] 葉任高，陳裕盛，方敬愛．腎臟病診斷與治療及療效標準專題討論會紀要[J].中國中西醫結合腎病雜志,2003,4（5）：249-251.

[4] 劉志紅.膜性腎病的治療[J].腎臟病與透析腎移植雜志,2009, 18(4)：353-355.

[5] 李美珠，李煒煊，李啟欣，等.均相酶增強免疫法監測他克莫司血藥濃度在腎移植患者中的臨床應用[J].國際檢驗醫學雜志, 2014,8(8)：2959-2960.

[6] 彭健韞，蘭樂健，張小如.小劑量他克莫司聯合雷公藤多苷治療特發性膜性腎病的臨床研究[J].中國臨床藥理學雜志,2015, 11(11)：905-908.

[7] 李萬法,胡德華.降纖酶治療腎病高粘血癥臨床觀察[J].醫學文選,2002,10(5)：673.

[8] 劉天基.中西醫結合辨證論治糖尿病腎病的療效分析[J].當代醫學，2013，19（17）：157-158.

10.3969/j.issn.1009-4393.2015.35.097

江西 332000 九江市中醫院（魏林 傅奕 李亞寧 王水華 吳兆東）