創傷性顱腦損傷發展為進展性出血性腦損傷的研究進展

張彥娜 孫志剛

1.內蒙古醫科大學研究生學院，內蒙古包頭014040；

2.內蒙古自治區包頭市第八醫院神經外科，內蒙古包頭014040

創傷性顱腦損傷發展為進展性出血性腦損傷的研究進展

張彥娜1孫志剛2▲

1.內蒙古醫科大學研究生學院，內蒙古包頭014040；

2.內蒙古自治區包頭市第八醫院神經外科，內蒙古包頭014040

創傷性顱腦損傷易發生凝血功能異常，而后發生的進展性出血性腦損傷與腦損傷患者的預后有密切聯系，進展性出血性腦損傷的發病機制較為復雜，主要包括組織因子釋放、纖溶系統亢進、血小板作用、C反應蛋白通路、血液稀釋作用、炎性反應、代謝性酸中毒、低體溫等幾個方面，本研究就創傷性顱腦損傷后發生進展性出血性腦損傷的發展機制作一綜述。

創傷性顱腦損傷；進展性血性腦損傷；研究進展

創傷性顱腦損傷（traumatic brain injury，TBI）的死亡率居所有外傷性疾病之首［1］。TBI患者容易出現凝血-纖溶功能異常，表現為血液呈高凝狀態或低凝狀態。而凝血功能障礙容易引起進展性出血性腦損傷（progressive hemorrhage intracranial，PHI），在臨床診療過程中，PHI與TBI患者的預后關系密切［2］。TBI患者如果發生再次出血性損傷，病情會急劇惡化，神經功能受到損傷，死亡率及致殘率隨之升高［3］。因此，對PHI的早期判斷和及時的手術治療是降低PHI患者致殘率和死亡率的關鍵，有利于改善患者的預后［4］。

1 TBI凝血障礙的發病機制

25％重大創傷患者血液凝固指標都存在異常，并且存在凝血功能障礙的創傷患者在入院時就有嚴重的臨床表現，組織損傷和機體低灌注狀態是急性創傷性凝血功能障礙快速進展的主要因素。凝血功能障礙及纖溶亢進的共同特點是急性創傷性凝血功能障礙，這是由于C反應蛋白通路直接被激活，此外，生理性及精神因素如凝血因子的耗竭、血液稀釋、酸中毒及炎性反應將會進一步加重凝血功能障礙［5］。

1.1 組織因子（tissue factor，TF）釋放與凝血因子耗竭

TF是一種跨膜糖蛋白，與凝血因子Ⅶ（FⅦ）有關，表達于血管壁外膜細胞中，尤其是大腦皮質實質［6］。Halpern等［7］認為TBI發生最主要的過程是TF的釋放，TF可同時激活凝血因子Ⅸ和Ⅹ，引起內、外源性凝血酶聯放大反應，該過程形成大量的纖維蛋白原，釋放炎癥因子及激活血小板，一旦失代償即可引起彌漫性血管內凝血（DIC），形成廣泛微循環血栓，消耗大量凝血因子，并導致纖溶系統亢進，最終造成難以糾正的出血［8］，引發消耗性凝血障礙，并且血腦屏障的改變與大腦皮質實質損傷后釋放入血的TF的數量和時間窗有著緊密的聯系［7］。此外，Giesen等［9］認為，血源性TF也起著十分重要的作用。研究表明嚴重TBI患者的腦脊液和血漿中存在促凝血微粒。而這些促凝血微粒主要是源于血小板和腦脊液中的內皮細胞，TF與這些促凝血微粒可引起凝血級聯反應的進一步激活［10］。

1.2 血小板的作用

Schnuriger等［11］研究表明TBI患者血小板計數＜100 000/mm3時死亡風險可達到90％，血小板計數＜175 000/mm3是TBI發展為PHI的重要危險信號。Nekludov等［12］研究指出，TBI患者可發生環加氧酶和（或）血栓素A2（TXA2）信號通路障礙，引起血小板對花生四烯酸的低反應性，導致血小板功能發生障礙，引起出血性并發癥。此外，傷后胞內炎癥介質耗竭和血小板抑制物生成也可能與血小板功能障礙有關。

1.3 低灌注與蛋白C通路

早期創傷性凝血功能障礙只發生于組織灌注不足而非重要凝血因子的消耗。未出現組織灌注不足的患者，入院時凝血功能障礙的發生率及死亡率均相對較低［13］。Brohi等［14］進一步研究表明TBI患者未發生休克時，凝血功能以TF釋放激活外源性凝血途徑為主，當發生休克時凝血功能以蛋白C信號通路激活為主。低灌注誘發的凝血異常與循環血液中活化的蛋白C（activated protein C，aPC）和可溶性血栓調節蛋白的水平有關，血液中的蛋白C被激活后形成aPC，aPC通過滅活因子Ⅴa和Ⅷa起到抗凝作用，并且還可以破壞血小板的活性，減慢內源性血液凝固的速度［15］。血栓調節蛋白中的凝血酶導致纖溶亢進主要是通過aPC消耗纖溶酶原激活物抑制物1型（plasminogen activator inhibitor type 1，PAI-1）［14］。Cohen等［16］認為TBI伴休克者早期蛋白C通路被激活，血液處于低凝狀態，而隨著蛋白C的消耗，血液逐漸進入高凝狀態，進而引起微循環血栓的形成，激活炎性級聯反應，最終導致DIC和多臟器功能衰竭。

1.4 炎性反應

TBI患者急性期血腦屏障的破壞早期可能與機械性損傷有關，隨著大量蛋白C的消耗，新生蛋白C補充不足，后期則與炎性反應有關［17］。Nekludov等［18］研究表明IL-6和C5b9是TBI患者共同的止血參數，既可以參與止血又可以導致纖維溶解，引起進展性出血。

1.5 纖溶亢進

TBI患者發生纖溶亢進，造成PHI。顱腦損傷后由于凝血功能紊亂而使血液進入高凝狀態，而由于在高凝狀態下，組織型纖溶酶原激活劑的增高，aPC、大量凝血因子、血小板以及血纖維蛋白溶酶抑制劑α2的消耗均會產生纖溶亢進，因此凝血障礙的出現導致了凝血障礙的產生［19-20］。

1.6 酸中毒與低體溫

麻醉誘導低體溫，降低血小板的功能和酶的活性，而活化的凝血因子是一種蛋白酶，其活性容易受到機體溫度和pH的影響。低體溫是指機體中心溫度小于35℃，在低體溫下，凝血因子Ⅺ和Ⅻ的活性將下降25％，當機體溫度降至32℃時凝血因子Ⅺ的活性只有正常值的17％，凝血因子Ⅻ的活性是正常值的32％［21-22］。除此之外，低溫影響血小板膜受體的功能，使血小板變形能力減弱，進而導致循環血中血小板含量下降，聚集和釋放功能降低。低溫對血小板的影響可能還通過抑制其釋放血栓烷B2從而減少血小板的聚集及血栓形成。低溫引起肝代謝紊亂，導致肝臟合成的因子如纖維蛋白原、凝血酶原、抗凝血酶Ⅲ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子減少，從而引發凝血功能紊亂。酸中毒是指pH＜7.35，pH由7.4降低到7.0，FⅦa活性減少超過90％，FⅩa/FⅤa活性大約減少70％，FⅦa/TF及FⅩa/FⅤa的活性隨著pH值的降低而降低。

2 TBI后凝血功能異常的診斷

臨床試驗室檢測凝血功能的指標包括凝血酶原時間（PT）、國際標準化凝血酶原比值（PT-INR）、纖維蛋白原濃度（Fbg）、活化部分凝血活酶時間（APTT-T）和凝血酶時間（TT）。而纖維蛋白原（Fg）、D-二聚體（D-D）、抗凝血酶Ⅲ復合物、纖溶酶抗纖溶酶復合物只應用于實驗室研究中。Wafaisade等［23］研究表明，其中一項凝血參數異常，如PT、PT-INR、Fbg、APTT-T、TT和血小板計數就可以考慮診斷患者發生凝血異常。

2.1 PT

PT反映凝血系統中凝血因子Ⅶ和TF的變化，是外源性凝血系統的綜合檢驗指標，TBI后外源性凝血因子途徑被激活，引起傷后早期PT的延長。外周血APTT值是內源性凝血系統的綜合檢驗指標［24］。夏志潔［25］認為TBI患者凝血因子消耗20％以上，PT、APTT值才會延長。童武松等［26］認為，TT、APTT值的延長只發生在重度顱腦損傷患者中。

2.2 纖溶系統

Fg是參與止血和血栓形成的主要物質，屬急性相反應蛋白，在TBI患者血液中的含量與其病情成反比，病情越重含量越少。因此，血漿Fg可作為判斷TBI早期傷情的可靠指標，提示TBI后早期患者是否存在纖溶亢進［27］。Suzuki等［28］研究認為TBI后患者血標本檢測結果D-D＞5 mg/L，PHI則必然發生，其中92％的患者死亡，而D-D＜1 mg/L，則不會發生PHI，而且預后良好。童武松等［26］認為PHI患者在傷后早期血漿D-D含量比非PHI患者明顯升高（P＜0.05），血漿Fg含量顯著下降（P＜0.05），說明D-D濃度越高，Fg濃度越低，纖溶亢進出血傾向越嚴重，越易發生進展性出血。提示顱腦損傷早期血漿PT、Fg、D-D含量的變化可作為PHI發生的預測因素。

3 小結

TBI后凝血異常的機制較為復雜，既具有全身創傷性凝血障礙的共同特征，又具有其獨特之處，大量的研究已證實它對繼發性顱腦損傷的發展有提示作用。臨床上判斷凝血功能異常主要依靠醫院檢驗科匯報的PT、PT-INR、Fbg、APTT-T、TT。Thomas等［29］研究提示，尤其對PT、APTT兩個指標異常的患者要重點關注，觀察其有無外傷性PHI發生。PHI是指腦外傷一段時間后經過再次CT掃描或者手術證實，顱內血腫較前擴大或出現新的血腫灶［30］。因此，臨床工作中，對于入院時首次CT報告顯示無顱內出血或有出血但達不到手術指征的患者，抽取靜脈血檢測存在病態凝血或傷后12～24 h內恢復不完全的，應立即行連續CT掃描，以便及早發現PHI，改善患者預后。

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The research progress of traumatic craniocerebral injury development for progressive hemorrhage intracranial

ZHANG Yan-na1SUN Zhi-gang2▲
1.Graduate School of Inner Mongolia Medical University，Inner Monggol Autonomous Region，Baotou014040，China；
2.Department of Neurosurgery，the Eighth Hospital of Baotou，Inner Monggol Autonomous Region，Baotou014040，China

Traumatic craniocerebral injury prones to coagulant function abnormality，and then the progress of hemorrhagic brain injury is closely related to the prognosis of patients with brain injury，the progress of the pathogenesis of hemorrhagic brain injury is relatively complex，mainly including tissue factor release，fibrinolytic system goes，platelet function，C-reactive protein，blood dilution effect，inflammation，metabolic acidosis，hypothermia，this paper has reviewed the development mechanism of hemorrhagic brain injury occured after traumatic brain injury.

Traumatic brain injury；Progressive hemorrhage intracranial；Research progress

R651.15

A

1674-4721（2015）05（b）-0021-04

2015-01-19本文編輯：衛軻）

張彥娜（1990-），女，2013級神經外科學專業在讀碩士研究生，醫師，研究方向：神經外科顱腦損傷

▲通訊作者