SLC26蛋白家族成員功能及意義的研究進展

冉麗丹 蔡孝莉 劉雪梅 文國容 金 海 庹必光▲

1.遵義醫學院，貴州遵義 563000；2.遵義醫學院附屬醫院消化內科，貴州遵義 563000

近年來諸多研究發現離子通道蛋白可通過調節細胞膜電位、改變細胞形態、細胞內外離子濃度差及pH值的變化、改變表達部位及功能活性等參與調節腫瘤的血管形成、增殖、轉移及凋亡等，為探究腫瘤發生機制、預防及治療提供了新的思路[1-3]。SLC26是既SLC4蛋白家族后發現的另一組陰離子蛋白家族，其結構復雜，生理功能多樣，目前發現其家庭成員有11個[4]。研究發現，該家族成員基因突變與先天性營養不良、先天性氯化物腹瀉、先天性耳聾等疾病密切相關[5-7]。本文就SLC26蛋白家族的結構功能、各家族成員及其主要功能、相關調節因素及其與相關疾病的關系等作一淺述。

1 SLC26家族蛋白結構與功能

研究發現SLC26成員共有11個，但推測SLC26A10可能是一個假基因[4]。SLC26家族蛋白是由700～1000個氨基酸組成，家族成員之間存在21%～43%的氨基酸同源性[8]，多肽性特征在N末端細胞質結構域，有10～14個疏水跨膜結構域[9]和胞質C-末端的硫酸鹽轉運蛋白、抗σ因子（STAS）結構域[8]。SLC26基因家族編碼多種陰離子交換劑和陰離子通道，運送各種陰離子，包括氯離子、、硫酸鹽、草酸鹽、I-和甲酸鹽[10]。海洋細菌的SLC26家族可能運輸的相關SulP蛋白質，其提供的硫酸鹽成分可用于抗生素生物合成。SLC26蛋白家族的功能特點與ClC家族相似[11]。哺乳動物的SLC26陰離子蛋白家族存在二聚體，其結構的裝配能夠影響其生理功能[4]。SLC26家族成員在組織器官中特異性表達并賦予其特異功能，其特異性表達發生變化、蛋白部位遷移、基因缺失都能引起細胞內外離子流的改變，從而導致組織器官功能的變化。

2 SLC26家族成員及其主要功能

2.1 SLC26A1和SLCA6A2可作為轉運蛋白

SLC26家族中SLC26A1和SLCA6A2是最親密的成員，SLC26A1作為SLC26陰離子蛋白家族的第1個成員，早在1985年Meier等[12]在人類肝臟和腎臟組織中檢測到，在其他組織也有少量表達，如胰腺和睪丸組織[13-14]，SLC26A1的主要生理功能是作為轉運蛋白[15]，也能運輸少量的氯離子[12]。 有報道稱SLC26A1轉運草酸鹽和轉運硫酸鹽具有相似性[16-17]，但其具體機制尚不清楚。SLC26A1通過介導細胞外的鹵化物和調節細胞外pH能夠增強對的攝取，表明其生理功能不是作為交換器功能[17]。Hastbacka等[18]最初發現SLC26A2蛋白，后續在大多數上皮組織和結締組織中均被檢測到，尤其是在肋軟骨和小腸組織中有高度表達，由于與SLC26A1在結構上相似性高，故其生理功能與SLC26A1也十分相似，可作為運輸，SLC26A2在蛋白多糖合成時可提供硫酸鹽，發揮對蛋白多糖進行硫酸化的作用，這一作用對軟骨發育十分重要[19]。SLC26A11在上皮組織中廣泛表達，其主要參與介導轉運功能[20]。但目前相關研究甚少，具體生理機制仍待一步研究。

2.2 SLC26A3、SLC26A4、SLC26A6可作為陰離子交換器

SLC26陰離子蛋白家族成員中發揮陰離子交換器 的 有 SLC26A3、SLC26A4、SLC26A6 及 SLC26A8。SLC26A3和SLC26A6多在上皮組織的管腔膜上表達，SLC26A6是一種由738個氨基酸殘基組成的跨膜蛋白，編碼SLC26A6的基因位于第3號常染色體短臂上（3p21.3），含有20個外顯子[21]。有研究表明SLC26A6表達具有明顯的組織特異性，其結構功能與SLC26A3存在相似性，參與Cl-的吸收及的分泌[22]。宋瑩等[23]實驗發現盡管在胰腺導管上皮細胞腔面膜管SLC26A3和SLC26A6均表達，其介導的細胞內Cl-和細胞外的跨膜交換比例是不同的。一般認為，SLC26A3介導2Cl-/1交換，而SLC26A6介導1Cl-/交換[24]。SLC26A4在甲狀腺濾泡膜、內耳、腎皮質集合管以及唾液腺上有高度表達[25]，參與I-轉運以及交換。在腎上腺組織上表達的SLC26A4參與調節醛固酮的分泌[26]。SLC26A8在睪丸組織特異性表達，據最新報道[27]其在男性生殖系統中作為一種陰離子交換劑參與調節氯離子、硫酸鹽、草酸的運輸，從而對男性生殖系統功能發揮一定的調節作用。

2.3 SLC26A7、SLC26A9和SLC26A5可作為陰離子通道蛋白

SLC26家族中可作為陰離子通道蛋白的成員包括SLC26A7和SLC26A9，SLC26A7在腎臟、內皮小靜脈組織中有高度表達[28]。Lin等[29]研究報道，SLC26A9在正常胃黏膜上皮組織、肺組織中有高度表達。曾有報道稱，這兩種蛋白在非洲爪蟾卵母細胞中參與氯離子、硫酸及草酸的運輸[30]。SLC26A7位于人類第8號染色體上，其完整的序列為1971 bp，含656個氨基酸。SLC26A7與SLC26A2、SLC26A3有50%以上的相似性[30]，但其生理功能卻不同。SLC26A7可作為選擇性的氯離子通道，曾報道其在腎臟組織通過介導氯離子、硫酸鹽、草酸鹽的轉運從而參與腎臟電解質平衡的調節[10]。在爪蟾卵母細胞和HEK細胞實驗中發現SLC26A7作為高選擇性的氯離子通道是以最小的來參與[31]，但其具體的生理功能機制有待進一步研究證實。SLC26A9位于人類1號染色體上的1q31~32，其完整的cDNA序列包括2373 bp，編碼791個氨基酸的蛋白質。SLC26A9有兩個糖基化位點Asn153和Asn156。Profile Scan分析SLC26A9序列揭示其結構存在 ST（AA187~497）和 STAS（AA520~733）兩個結構域[30]。小鼠的SLC26A9和人類SLC26A9的C端均存在Ⅰ型的PDZ蛋白結構域。SLC26A9的C-端由與PDZ蛋白相互作用的序列構成，其在胞內蛋白N末端結構域和胞外C-末端結構域含有9個跨膜結構[30]。SLC26A9在組織特異性表達，其生理功能十分復雜，推測SLC26A9的主要生理功能模式有交換器、氯離子通道、鈉氯共轉運體三種[32]，這三種生理功能在特定組織中發揮的具體功能仍需要進一步探索研究。既往研究表明在哺乳動物SLC26A5不發揮轉運蛋白的功能，而是作為分子“馬達”[33]，但最新研究發現其仍轉運蛋白，只是相對于其他家族蛋白，作為一種相對較弱的逆向轉運蛋白[33-34]。

3 參與SLC26蛋白家族成員的調節因素

多種機制可參與SLC26蛋白家族的成員表達及功能變化的調節，如轉錄、蛋白質運輸、蛋白質的翻譯、激素及炎癥因子的激活[35]等機制。Lee等[36]研究表明甲狀腺激素能夠調節SLC26A1的表達。胃樂散能上調CFTR、SLC26A3及SLC26A6的表達[37]。研究表明，胃、十二指腸上皮細胞與分泌有關的轉運蛋白主要是CFTR和SLC26Ax家族，其中CFTR對胃、十二指腸上皮細胞的分泌起著重要的作用[37]。文獻報道，SLC26A3、SLC26A6與囊性纖維化跨膜傳導調節因子（CFTR）相互綁定、相互作用，其主要通過SLC26A3、SLC26A6的STAS結構域與CFTR的R區綁定[38]。SLC26A4、SLC26A5也受甲狀腺激素的調節[39]，SLC26A4影響醛固酮分泌的同時也受其調節。在大腸埃希菌感染后以及生理炎癥時能減少SLC26A3的表達，然而感染幽門螺桿菌后卻能誘導SLC26A9表達[34]。SLC26A9的活性能被WNK1、WNK3及WNK4抑制[40]。研究表明SLC26A9結構功能主要與囊性纖維化跨膜傳導調節因子（CFTR）相關，主要通過位于C-末端STAS結構域與CFTR的R區域鏈接綁定，相互作用[41]。有學者研究發現，CFTR與SLC26A9之間作用關系存在爭議，兩者之間相互抑制還是相互協同仍需進一步探究[42-43]。張陽陽等[44]實驗證實，SLC26A9作為MIR-378的靶基因，受其下調，MicroRNA可能參與血管的生成、細胞增殖及凋亡從而與腫瘤的發生、發展密切相關，推測SLC26A9蛋白結構功能的變化可能參與人類某些疾病的發生。

4 SLC26家族蛋白與人類疾病的相關性

目前離子通道蛋白在人類疾病的發病機制上發揮重要的角色，通過基因多態性分析尚未發現SLC26A1突變引起的疾病，但是在敲出了SLC26A1基因的SLC26A1-/-小鼠中，發現有低硫酸鹽血癥或者高硫酸血癥以及尿路結石、高草酸尿癥[10]。目前已知先天性營養發育不良系 SLC26A2基因突變所致[45]，SLC26A3基因突變導致先天性氯化物腹瀉[6]。SLC26A4是大前庭水管綜合征的致病基因，也是中國第2位耳聾基因[46]，推測可能是SLC26A4基因突變導致前庭水管或內淋巴囊擴大所致[47]。SLC26A4基因突變可誘發Pendred病以及DFNB4疾病[7]。SLC26A5基因缺失突變可導致人類非綜合征耳聾[21]。研究發現SLC26A8功能受損，能夠導致男性勃起功能障礙，影響男性生育能力[48]。最新研究發現，SLC26A9基因缺失能夠導致十二指腸黏膜近端碳酸氫鹽分泌和流體吸收的改變，從而打破HCO3-分泌的動態平衡，影響胃內黏液屏障在保護胃黏膜免受胃酸損害的過程中發揮的作用[49]。有研究發現，在SLC26A9基因敲除的小鼠上表現出一系列與胃癌發生相關的病理變化：如泌酸腺體萎縮、壁細胞大量減少、H+/K+-ATPase表達下降等一系列的癌前病理變化，進而增加演變為胃癌的形態學表現的危險[50]。SLC26A9參與調節人類多種生理機制，如在腎臟組織中參與調節腎血管血壓[51]，為治療高血壓提供新的方向，在呼吸系統疾病中，SLC26A9基因的表達與支氣管哮喘密切相關[52]。

5 小結與展望

SLC26陰離子蛋白家族結構的復雜性決定了生理功能的多樣性，參與體內多種陰離子的運輸轉運功能，其家族成員多，表達及結構功能不盡相同，可作為轉運蛋白、陰離子交換器、陰離子通道蛋白等在組織上特異性表達并發揮其功能，其表達及功能變化受多種機制調節。研究發現SLC26家族蛋白與人類先天性營養不良、先天性氯化物腹瀉、先天性耳聾及胃癌等疾病的發生、發展有關，但具體機制有待進一步深入研究。期待通過對SLC26蛋白家族成員的深入研究，為探索人類相關疾病的發病機制提供新的思路，對治愈人類疾病提供新的靶點。

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