肝內膽管結石相關性肝內膽管細胞癌的臨床病理特征及預后分析

宿鑫成，龐書杰，楊寧，許朱定，張海斌，付雍，楊廣順

（1.第二軍醫大學附屬東方肝膽外科醫院肝外五科，上海200438；2.解放軍第359醫院普外科，江蘇鎮江212001）

肝內膽管結石相關性肝內膽管細胞癌的臨床病理特征及預后分析

宿鑫成1，龐書杰1，楊寧1，許朱定2，張海斌1，付雍1，楊廣順1

（1.第二軍醫大學附屬東方肝膽外科醫院肝外五科，上海200438；2.解放軍第359醫院普外科，江蘇鎮江212001）

目的：研究肝內膽管結石相關性肝內膽管細胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）的臨床病理特征和預后特點。方法：收集296例首次行根治性手術治療的ICC患者資料，按有無合并肝內膽管結石分為兩組，其中結石陽性組38例，結石陰性組258例。對兩組患者16項臨床病理特點以及術后無瘤生存時間和總生存時間等數據進行回顧性對比分析。結果：結石陽性組平均年齡和女性比例、臨床癥狀陽性率、CA19-9、堿性磷酸酶、γ谷氨酰胺轉肽酶水平均明顯高于結石陰性組，而且，結石陽性組的患者腫瘤更易形成子灶、淋巴結轉移、神經侵犯，TNM分期更晚。結石陽性組患者1，3，5年無瘤生存率分別為19.8%，2.6%，0%，明顯低于結石陰性組（46.9%，26.4%，20.9%）。結石陽性組ICC患者的1，3和5年生存率為39.5%，7.9%和0%，也明顯低于結石陰性組ICC患者（67.8%，38.0%，26.4%）。結論：合并肝內膽管結石的ICC患者腫瘤分期更晚，易發生淋巴結轉移，預后更差，術中應行肝十二指腸韌帶內淋巴結清掃。

肝內膽管細胞癌；肝內膽管結石；預后；生存率

肝內膽管細胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是發生于二級及以上肝內膽管上皮細胞的惡性腫瘤，占肝臟原發性惡性腫瘤的10%～15%，僅次于原發性肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）［1］。近30年內ICC的發病率呈較大增長趨勢，總增長率達165%［2］。但受樣本量較小、單中心研究的限制，對其發生發展的致病因素及預后相關因素的研究尚未有明確結果。目前多認為ICC發生的危險因素可能包括原發性硬化性膽管炎、血吸蟲感染、肝內膽管結石、乙型肝炎病毒等。肝內膽管結石是指發生于左右肝管匯合部位以上的膽管結石，而不論其匯合部位在肝內還是肝外。肝內膽管結石呈棕色、質軟、易碎；按結石組成可分為膽色素結石、膽固醇結石、混合性結石，以膽色素結石為主。基礎研究提示，由肝內膽管結石引起的ICC是一個由膽管上皮細胞增生到不典型增生再到腺癌樣癌變的病理過程［3］。但有關結石引起的ICC的病理特征及預后特點報道較少，因此我們對296例ICC患者的臨床病理資料及預后情況進行了回顧性統計分析，并按有無合并肝內膽管結石分為兩組，對比研究兩組的臨床病理特征，為該病的臨床診治提供參考。

1 對象與方法

1.1 病例

篩選出的296例膽管癌患者均為2005年1月至2009年12月在東方肝膽外科醫院接受腫瘤手術的住院病例。入組標準：①首次在我院行ICC根治性切除術的患者；②術后均經病理學檢查診斷為ICC；③無合并HCC；④術后隨訪資料完整。排除標準：① 行肝內膽管癌復發后手術治療的患者；②合并HCC；③術中發現廣泛轉移行減瘤手術者；④術后隨訪資料不完整或失訪者。根治性切除標準：術后病理組織提示切緣陰性，對切除術前影像學或術中探查發現的轉移淋巴結進行清掃。

296例患者中，女98例，男198例，年齡25～80歲（中位年齡55.8歲）。有明顯癥狀者157例，以上腹部疼痛為主，無明顯特異性體征。其中38例（12.84%）合并肝內膽管結石（結石陽性組），既往結石病史5～10年，均在術前影像學檢查提示肝內膽管結石合并ICC。另258例為無肝內膽管結石患者（結石陰性組）。

1.2 數據收集

收集上述296例患者信息，包括一般資料、血液學檢查結果、腫瘤組織病理學特點。一般資料包括性別、年齡、癥狀體征、入院診斷、結石及腫瘤病史、肝功能Child-Pugh分級，血液學檢查結果包括血清總膽紅素（TBIL）、ALT、AST、堿性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰胺轉肽酶（γ-GT）、CA19-9、甲胎蛋白，腫瘤組織病理學特點包括腫瘤大小、血管侵犯、腫瘤子灶形成、周圍神經侵犯、淋巴結轉移、腫瘤TNM分期。若腫瘤多發，則以最大的腫瘤直徑作為腫瘤大小計入；血管侵犯包括術前及術中發現的門靜脈及肝靜脈癌栓以及病理標本提示存在微血管侵犯；淋巴結轉移以患者術中切除淋巴結標本陽性為準；腫瘤TNM分期參考AJCC2007版ICC的TNM分期［4］。

1.3 術后隨訪

本研究以患者手術日期為起點，隨訪截止時間為2014年10月。患者遵醫囑出院1年內每3個月行血液學檢查（包括血清甲胎蛋白、CA19-9）及腹部超聲檢查，之后每半年例行1次上述檢查，若發現可疑病灶進一步行腹部增強CT或MRI檢查。通過向患者本人及家屬進行電話及信件隨訪，取得患者術后復發及生存信息。

1.4 統計方法

無瘤生存時間定義為自患者手術日期到第一次臨床確診腫瘤復發的時間。總生存時間定義從患者手術日期至死亡時間。采用SPSS 19.0統計學軟件進行數據處理。運用Kaplan-Meier方法進行復發和總生存分析，Log-rank法檢驗有無統計學意義。兩組之間16項臨床病理指標的比較采用非參數檢驗、卡方檢驗、Fisher確切檢驗進行分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組膽管癌患者臨床病理特征的比較

結石陽性組患者年齡25～77歲（中位年齡為54歲），結石陰性組患者年齡39～80歲（中位年齡為59.5歲）。兩組間年齡差異有統計學意義（P= 0.034）。結石陽性組中女性病例比例以及臨床癥狀陽性率均明顯高于結石陰性組患者（P＜0.01）。

結石陽性組ALP，γ-GT以及CA19-9水平均明顯高于結石陰性組（P＜0.01或P＜0.05）。而TBIL、ALT、AST以及甲胎蛋白在兩組間的差異無統計學意義（P＞0.05）。

兩組病例在淋巴結轉移、腫瘤子灶形成、周圍神經侵犯、腫瘤TNM分期間存在明顯差異（P＜0.05），結石陽性組病例更易發生淋巴結轉移、子灶形成及周圍神經侵犯，腫瘤TNM分期更晚，Ⅲ、Ⅳ期病例比例明顯高于結石陰性組。而兩組在血管侵犯、腫瘤大小方面無明顯差異（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組肝內膽管細胞癌患者臨床病理資料比較 例（%）

2.2 兩組肝內膽管癌患者生存分析

結石陽性組的1，3和5年的無瘤生存率分別為19.8%、2.6%和0%，明顯低于結石陰性組（46.9%、26.4%和20.9%，P＜0.01）。見圖1。結石陽性組患者的1，3和5年總生存率分別為39.5%，7.9%和0%，亦明顯低于結石陰性組患者（67.8%，38.0%，26.4%，P＜0.01）。見圖2。

圖1 兩組膽管癌患者術后無瘤生存時間Kaplan-Meier曲線

圖2 兩組膽管癌患者術后總生存時間Kaplan-M eier曲線

3 討論

在血液學檢查中，兩組患者血清TBIL、ALT、AST水平無明顯差異。我們認為臨床上結石陽性組的ICC患者就診的主要原因為肝內腫瘤，而非膽道梗阻、肝功能損害等；且區別于HCC，ICC起源于膽管上皮細胞，肝細胞損害較HCC輕。而與膽管上皮細胞相關的ALP、γ-GT，在結石陽性組明顯升高，差異有統計學意義。這是因結石導致反復的膽管炎所致。復旦大學一項研究根據多項指標提出了ICC復旦分期評分標準，其中經多因素分析發現ALP對預后有明顯意義（P＜0.01）［5］。

ICC的診斷并無像甲胎蛋白之于HCC那樣明確的腫瘤標志物，其中意義較大的是糖類抗原CA19-9。近幾年多項研究顯示CA19-9是ICC患者術后復發和生存的重要預后因素［5-7］，大樣本研究顯示CA19-9用于診斷ICC時敏感性和特異性為62%和63%［8］。Tamandl等［9］發現術前CA19-9大于100 U/mL的ICC患者術后復發較早。這些研究結果表明CA19-9對于ICC的臨床診斷和預后判斷有重要意義。本研究中結石陽性組患者血清CA19-9大于37 U/mL的比例明顯高于結石陰性組，并與兩組的預后呈負相關，與上述國外研究結果一致。

Shirai等［10］發現80%的ICC患者合并神經侵犯。肝十二指腸韌帶及肝動脈和膽管周圍有豐富的神經分布，因此毗鄰肝十二指腸韌帶的ICC更易發生周圍神經侵犯。本研究中結石陽性組腫瘤神經侵犯概率更大，而由神經侵犯產生的神經性疼痛亦可能是結石陽性組臨床表現陽性率高的一個重要原因。

ICC患者較HCC更容易發生淋巴結轉移，然而是否行常規的淋巴結清掃尚有爭議。一項對68例腫塊型ICC患者的研究顯示，36例行肝十二指腸韌帶淋巴結清掃，余32例未行清掃，但結果顯示在患者復發形式及時間、總生存時間方面兩組無明顯差異，認為對于腫塊型ICC，若術中未發現有淋巴結轉移，可不必行淋巴結切除［11］。Grobmyer等［12］認為真正的“隱性”淋巴結轉移的概率很低，因此對ICC患者不必常規行淋巴結清掃術。由于ICC患者淋巴結的術前活檢陽性率高達30%［13］，且淋巴結轉移對預后有重要意義，因此更多學者認為有必要術中行淋巴結清掃［14-16］。對于ICC淋巴結清掃的范圍并不像膽囊癌一樣有確切的定論，Tsuji等［17］認為ICC肝外淋巴系統轉移途徑大多依次是肝十二指腸韌帶內淋巴結、腹主動脈旁淋巴結、胰腺后或肝總動脈旁淋巴結。然而常規淋巴結清掃的意義及必要性仍有待更多的大規模臨床研究予以證實。

綜上所述，本研究顯示合并肝內膽管結石的ICC患者較無結石病例淋巴結轉移率更高、易形成腫瘤子灶、TNM分期更晚，提示結石相關性ICC惡性程度高。多種因素導致合并肝內膽管結石的膽管癌患者術后無瘤生存時間及總生存時間明顯低于結石陰性組，針對淋巴結轉移對預后不良的影響，我們建議對合并肝內膽管結石的ICC患者應常規行肝十二指腸韌帶內淋巴結清掃。

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Analysis of clinicopathological and prognostic characteristics in hepatolithiasis-associated intrahepatic cholangiocarcinoma

SU Xin-cheng1，PANG Shu-jie1，YANG Ning1，XU Zhu-ding2，ZHANG Hai-bin1，FU Yong1，YANG Guang-shun1
（1.Department of Hepatic Surgery，Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital，the Second Military Medical University，Shanghai 200438；2.Department of General Surgery，PLA No.359 Hospital，Zhenjiang Jiangsu 212001，China）

Objective：To describe the difference between the hepatolithiasis（HL）-positive intrahepatic cholangiocarcinoma（ICC）and hepatolithiasis-negative intrahepatic cholangiocarcinoma，and examine the prognosis based on our data.M ethods：A total of296 patientswith ICC underwent the first curative resection were involved in our research，in whom 38 were with hepatolithiasis，the rest258 were without.Data of sixteen clinicopathological features，recurrence free survival（RFS）rate and overall survival（OS）rate were collected and examined retrospectively.Results：About the sixteen clinicopathological features，the age of the HL-associated ICC patients tend to be older and withmore female gender.The HL-positive group tends to have a higher level of CA19-9，ALP，r-GT.Meanwhile，the HL-positive ICC wasmore likely to be accompanied with satellite lesions，lymph nodemetastasis，nerve invasion.Moreover，the HL-positive ICC tends to have amore progressive TNM staging.The actual1-，3-，5-year recurrence free survival（RFS）rate in the HL-positive group was 19.8%，2.6%，0%and in the HL-negative group was 46.9%，26.4%，20.9%.The 1-，3-，and 5-year overall survival rate was 39.5%，7.9%，0%in the HL-positive group and in the HL-negative group was67.8%，38.0%，26.4%.Conclusion：The HL-positive ICC has amore pro-___gressive degree and a poorer prognosis compared with the HL-negative ICC.So that the HL-positive ICCwere prone to form the lymph node metastasis，and lymphadenectomy in the hepatoduodenal ligament was suggested.

intrahepatic cholangiocarcinoma；hepatolithiasis；survival

R735.8 ［文獻標志碼］ A ［文章編號］ 1671-7783（2015）03-0241-05

10.13312/j.issn.1671-7783.y150064

國家十二五艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治專項課題（2012ZX10002-017）

宿鑫成（1989—），男，碩士研究生；龐書杰（1989—），男，碩士研究生，本文并列第一作者；楊廣順（通訊作者），教授，博士生導師，E-mail：yanggs2015@sina.com

2015-03-25 ［編輯］陳海林