激動劑長方案中卵巢過度刺激綜合征的預防

李娜，師娟子

（西北婦女兒童醫院生殖中心，西安 710003）

卵巢過度刺激綜合征（Ovarian Hyperstimulation Syndrome，OHSS）是輔助生殖技術（ART）控制性超排卵（Controlled Ovarian Hyperstimulation，COH）治療中常見并發癥，發生率約20%～33%［1］。發病機制不明，可能是多卵泡發育的基礎上，HCG刺激顆粒-黃體細胞產生大量血管內皮因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），與受體結合后促血管內皮細胞分裂增殖，導致血管通透性改變，體液滲透于第三體腔，出現腹腔及胸腔積液。嚴重病例可出現血栓、肝腎衰竭，甚至危及生命。預測每100 000個IVF周期中約有0～3個死亡病例［2］。根據HCG 誘發排卵時間將OHSS分為早發型與遲發型。早發型OHSS是HCG 注射后9d之內發生，主要由外源性HCG 刺激導致，與卵巢反應有關。遲發型OHSS是HCG 注射10d之后發生，主要由胚胎著床后內源性HCG 或黃體支持中HCG 刺激導致。其發生與卵巢反應關系較小，不僅治療棘手，且先期的預防策略對其作用有限［3］。

激動劑長方案是目前常用的垂體降調節方案，多用于年齡輕、卵巢儲備功能良好的患者，其是OHSS 的高發人群。2014 年我中心長方案中OHSS發生率為19.76%，遠高于全年平均水平（7.03%）。因此激動劑長方案中預防OHSS 發生具有重要的臨床意義。回顧文獻，結合我中心的經驗，本文對激動劑長方案中如何預防OHSS 進行總結。

一、OHSS發生的風險因素（表1）

1.主要風險因素：年齡＜33 歲、既往OHSS病史、多囊卵巢綜合征（PCOS）及卵巢多囊樣（POC）改變患者，抗苗勒管激素（AMH）

年輕女性卵巢儲備功能佳，可募集卵泡數目多，加之促性腺激素受體密度高，易發生OHSS，研究證實年齡＜33歲是OHSS的風險因素［4］。前次中重度OHSS尤其是有住院治療病史，再次發生OHSS風險極高，屬于高危人群。PCOS 及卵巢PCO 改變（單側卵巢2～8mm竇卵泡數≥12 個）在多個研究中均提示是OHSS主要風險因素［5］。AMH 對高反應預測具有一定意義，優于年齡。Van Rooij等［6］研究認為AMH 3.36ng／ml作為截斷值預測OHSS發生其敏感度為90.5%，特異度為81.3%。而具體預測高反應的AMH 截斷值取決與實驗室的檢測方法，La Maroca等［7］研究顯示AMH＞7ng／mL提示OHSS高風險。目前尚缺少國際統一標準的AMH 預測值。

2.次級風險因素：竇卵泡計數（AFC）、血清雌二醇（E2）水平、獲卵數

AFC可以作為OHSS預測的風險因素。Kwee等［8］報 道，對 于IVF 患 者，以14 個 竇 卵 泡 作 為 界值，其預測OHSS 的敏感度為82%，特異度為89%。COH 治療中，隨著多卵泡發育，體內雌激素水平的增高，促使血清VEGF 增高，導致血管通透性改變，出現第三體腔液體增多。因此高水平的E2是發生OHSS 的高危因素。2008 年美國生殖醫學會（ASRM）建議，當E2水平迅速上升或超過9 150pmol／L時需謹慎OHSS發生［9］。2015年有學者將HCG 日≥12mm卵泡數大于20枚、E2水平＞14 640pmol／L，定義為OHSS 高風險［10］。獲卵數與體內E2水平呈正相關，IVF周期中獲卵數＞20枚預測OHSS的準確性為88%［6］。2014年我中心獲卵數＞15枚患者中OHSS發生率42.71%，占全年所有OHSS患者的96.79%。提示獲卵數＞15 枚是OHSS 發生的高危因素。

3.可能風險因素：VEGF 水平、低體重及低體重指數（BMI）、過敏體質

VEGF是一種血管源性糖蛋白，可刺激血管內皮細胞增生，增加細胞慘透性。研究顯示獲卵數與卵泡液中VEGF的濃度正相關，OHSS患者血清中VEGF濃度增高［11］，卵泡液、胸水、腹水中均含有大量VEGF，它是導致OHSS發生時出現血管滲透增高的主要因子，在OHSS 的發病機制中可能起主導作用。但也有與之矛盾的報道［12］。臨床發現低體重及低BMI與OHSS 相關；過敏體質患者易發生OHSS的問題，尚需研究論證。

表1 OHSS 風險因素的具體標準

二、OHSS的預防措施（表2）

1.選擇方案：對于卵巢高反應患者，目前國內多采用激動劑降調節長方案（同行交流）。因抑制了內源性Gn釋放，必須增加外源性FSH 刺激卵巢，增加OHSS風險。拮抗劑通過GnRH 受體結合，抑制內源性LH 釋放，在卵泡直徑12～14 mm 時添加，不抑制早期內源性FSH。與激動劑方案比較，顯著減低中度OHSS發生率［13-14］。

2.選擇適宜的降調節藥物劑量：促性腺激素釋放激素激動劑（Gonadotrophin Releasing Hormone antagonist，GnRH-a）藥物劑量與垂體抑制程度有關。我們的研究發現短效GnRH-a 0.05mg／d×14 d與0.1mg／d×7d后改為0.05mg／d×7d比較，獲卵＞20 枚患者比例增大，預防OHSS 取消率增高［15］。對于OHSS高危人群，適宜選擇劑量較大的GnRH-a 方案，增強對垂體及卵巢的抑制，避免COH 后期成熟卵泡過多，E2水平過高。

3.胰島素增敏劑：二甲雙胍（metformin），通過降低AMH 及胰島素產生VEGF，降低OHSS發生風險，尤其對PCOS患者有意義。包括5個隨機對照試驗（RCT）研究的Meta分析顯示，PCOS患者宮腔內人工受精（IUI）／IVF 治療前服用二甲雙胍可以有效降低OHSS風險（OR：0.21；95%CI：0.11～0.41；P＜0.000 01）［16］。

4.選擇適宜Gn啟動時機：常規GnRH-a降調節治療時間為14d，降調節達標后開始使用促性腺激素（Gonadotropin，Gn）。對于OHSS 高風險者，可以適當延遲Gn啟動時間2～3d，待體內FSH 回升，卵巢卵泡逐漸增大，出現優勢化卵泡趨勢時開始Gn用藥。可以利用卵泡的非同步發育篩選優質卵泡，降低獲卵數，避免血清E2水平過高。

5.降低Gn用量：IVF患者COH 中Gn藥物劑量的選擇至關重要，尤其是對于OHSS 高風險患者。根據患者年齡、BMI、AFC、AMH 及前次COH情況，選擇較低起始劑量，FSH 112.5～150U／d 起始，5d后根據卵巢反應調整用藥。或采用遞減方案（step-down），FSH 150～225U／d 起始，3d后減為112.5～150U／d，共5d，之后根據B超監測及血清性激素情況調整用藥。我們觀察到Gn起始劑量過大，將導致多個卵泡同步發育，增加獲卵數、血清E2水平及卵巢體積，增加OHSS風險。對于高風險人群，HCG 日避免使用FSH。

6.COH 治療中Gn的調整及中斷FSH（Coast-ing）方案：COH 治療中體內E2水平及小卵泡數量對OHSS 發生具有預測價值，我中心目前標準為，當Gn第6天≥11mm 卵泡數大于18枚，E2水平＞5 490～7 320pmol／L，考慮Gn減量。減量時謹慎，一般不超過前日劑量的1／3。

中斷FSH（Coasting）方案：是在COH 后期停用Gn，大卵泡對FSH 的依賴較小，其慣性作用仍能完成最后的生長和成熟。Coasting方案起始時機無統一標準，一般認為血清E2介于9 150～21 960pmol／L、20%～30%主導卵泡直徑＞16mm、總卵泡數20～30個以上時開始，Coasting 時間不宜超過3d，待E2＜10 980pmol／L，注射HCG 誘發排卵。D’Angelo等［17］的系統回顧研究發現，Coasting不能避免高危患者發生OHSS，但可以減少意外事件，減少嚴重病例發生。同時顯示Coasting組與正常對照組的卵母細胞質量和胚胎評分結果相似，提示Coasting方案不影響卵母細胞和胚胎的質量。Kovacs等［18］研究也發現Coasting對卵母細胞質量沒有影響，但可能會影響子宮內膜容受性，而導致胚胎種植率下降。

7.誘導卵泡最終成熟的時機、藥物、劑量：常規情況下，我中心誘導卵泡最終成熟的時機為＞17mm卵泡占＞14 mm 卵泡總數的60%；針對OHSS 高風險患者則定為3 枚卵泡＞或接近17mm，E2水平＞14 640pmol／L，即行HCG 注射。

HCG 是經典誘導卵泡最終成熟的藥物，但半衰期長達30h，用藥8d后仍可檢測到外源性HCG［19］。重組黃體生成素（r-LH）15 000～30 000 U 也可以誘導卵泡成熟，而且比HCG 更加安全，但費用昂貴。GnRH 激動劑可以激發垂體釋放內源性LH，促使卵母細胞最終成熟，與HCG 比較可降低OHSS發生風險［20］，但只適用于拮抗劑方案或非垂體降調節方案。最新研究發現神經激肽B（kisspeptin）也可以作為誘導卵泡最終成熟的藥物［21］。

超促排卵最后使用HGC是OHSS發生的觸發因素，不注射HCG 則不會發生OHSS［21］。如果減少HCG 劑量是否將減少OHSS發生？有試驗比較不同劑量尿源性HCG 誘發排卵效果，發現HCG 5 000IU 或10 000IU 對獲卵率沒有影響，但都會導致嚴重的OHSS［22］。對不同時期的數據作比較，使用5 000IU 與3 300IU HCG 的兩組患者，提示低劑量HCG 顯著降低早發型OHSS和重度OHSS發生，臨床妊娠率相似［23］。目前報道最低有效的HCG 劑 量 為2 000IU［24］。但 有 學 者 認 為 降 低HCG 劑量不能完全避免OHSS發生［25］。基于倫理考慮目前缺乏多中心隨機對照研究。

8.未成熟卵體外培養成熟（in vitro maturation，IVM）：對于PCOS或OHSS高風險患者可采用IVM［26-27］，在 主 導 卵 泡12～14 mm 時 注 射HCG，取卵后體外繼續培養成熟，可以避免E2過高，預防OHSS發生。據報道IVM 臨床妊娠率為20%～54%［26-28］。我中心自2010年開展此項技術，在PCOS患者的治療中主導卵泡14mm 時行HCG誘發排卵，36h取卵后行IVM。共行68個周期，臨床妊娠率47.37%，無重度OHSS發生。

9.輔助藥物：OHSS發生的病理生理基礎為E2升高，HCG 刺激后VEGF大量表達，導致血管通透性增加，血漿外滲，血液濃縮。目前報道下列藥物對OHSS發生有預防作用。

多巴胺受體激動劑（卡麥角林）可阻斷VEGF受體-2的磷酸化，減少血管通透性，而不影響黃體生 成。Amir 等［10］報 道 針 對OHSS 高 危 人 群 自HCG 日使用卡麥角林0.5mg口服，連續8d，顯著降低腹水及中度OHSS發生率，且妊娠結局與對照組比較無差異。我中心具體用法：溴隱亭2.5mg／d自HCG 日開始口服、連續7d，口服若出現惡心嘔吐可改用陰道給藥。糖皮質激素通過其抗炎、改善微循環和降低血管通透性的作用減少OHSS的發生［29］，具體用法：強的松5mg／d，自取卵術后開始、連續10d。萬汶（6%羥乙基淀粉130／0.4）［30］可抑制炎癥介質的表達，減少血管內皮細胞損傷，改善微循環，對OHSS的發生有預防作用。芳香化酶抑制劑—來曲唑，阻止E2合成，避免E2過高，從而阻止或減輕OHSS。鈣離子可維持細胞膜的通透性和完整性，鈣劑的使用可以降低毛細血管通透性及增強致密性，防止液體滲出，減輕腹水癥狀。可采用葡萄糖酸鈣20ml靜脈推注，連續3d［31］。針對高反應行激動劑長方案者，采用短效口服避孕藥（OC）預處理，可以降低取卵日雌激素水平，減少獲卵數，降低重度OHSS發生率，縮短因OHSS的住院時間［32］。

10.胚胎移植策略：早期OHSS發生是在使用HCG 后3～7d，囊胚培養可以將移植時間推遲到取卵后5d，為OHSS高危患者爭取48h的治療時間。多胎妊娠內源性HCG 水平高，是發生晚期OHSS的高危因素，單胚胎移植可避免多胎發生。針對OHSS風險的患者，認真評估患者耐受性及后期情況后，可以考慮囊胚培養后選擇性單囊胚移植策略，但不能排除遲發型OHSS風險［33］。2014年我中心獲卵＞15 枚患者選擇性單囊胚（D5）移植妊娠率67.46%，中重度OHSS發生率0.59%；同期獲卵＞15枚患者胚胎（D3）移植臨床妊娠率62.5%，中重度OHSS發生率1.92%。提示對于高風險人群采用選擇性單囊胚移植能夠在保證臨床妊娠率的前提下降低OHSS發生。

11.黃體支持避免使用HCG：OHSS發生機制中HCG 的刺激作用是重要一環。黃體支持使用HCG 會增加OHSS風險。對于OHSS高風險患者避免使用HCG 黃體支持。目前我中心規定獲卵＞5枚的新鮮胚胎移植周期禁用HCG 黃體支持治療。

12.全胚冷凍：取卵術后，如果胚胎移植，胚胎種植后內源性HCG 升高會加重早發型OHSS 癥狀，或引發遲發型OHSS。若取卵后全胚冷凍，則隨著體內甾體激素水平的回落，OHSS 風險降低［34］，即使發生OHSS，其嚴重程度降低及持續時間縮短。多個隨機對照試驗（RCT）研究顯示，全胚冷凍與新鮮胚胎移植比較，不降低臨床妊娠率，移植后出生率亦無差異［35-36］。目前使用的胚胎玻璃化冷凍技術與以往慢凍技術比較，具有更高的胚胎復蘇率、繼續妊娠率［37］，并且子代隨訪安全［38］。因此對于高危患者行全胚冷凍，是很多學者的共識［2，33］。

我中心2014年全年獲卵＞15枚患者中，新鮮周期胚胎（D3＋D5）移植臨床妊娠率65.9%%，中重度OHSS發生率3.08%；而全胚冷凍（玻璃化冷凍技術）后第1次凍融胚胎移植（FET）周期臨床妊娠率72.3%，中重度OHSS 發生率1.41%。與新鮮胚胎移植周期比較，全胚冷凍行FET 不僅有效降低OHSS 發生，而且臨床妊娠率相當，是預防OHSS高效安全的措施。但患者費用增加，并存在胚胎復蘇失敗風險。

13.取消周期：確切證據［39］表明，取消周期并避免注射HCG 是預防OHSS的有效措施。若發生重度或極重度OHSS也可考慮取消周期，避免注射HCG，可緩解癥狀。但考慮到患者的經濟及心理負擔，應謹慎評估。

14.終止妊娠：針對嚴重的遲發型OHSS患者，終止妊娠是減輕癥狀的有效措施。隨著內源性HCG 水平的回落，OHSS癥狀迅速緩解。

總之，OHSS是危及生命的醫源性疾病，必須引起高度重視。體內高雌激素水平及誘發卵泡最終成熟的HCG 是OHSS的發病基礎。降調節長方案因其多適用于年輕及卵巢中-高反應人群，OHSS預防更加重要。早期識別OHSS 高危人群，ART 的不同環節采用相應的措施可以預防OHSS 發生或緩解臨床癥狀（表1、2）。而具體措施的有效性仍需要更多臨床研究進一步證實。

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