三種黃體支持方案對激素替代周期凍融胚胎移植妊娠結局的影響

方穎，楊曉葵，王樹玉

（首都醫科大學附屬北京婦產醫院生殖醫學科，北京 100026）

凍融胚胎移植（FET）是輔助生殖技術（ART）中的重要部分，它可以提高累積妊娠率，減少患者反復促排卵和取卵的花費和痛苦。在FET 周期中，子宮內膜準備有自然周期法、激素替代周期法（HRT）和促排周期法。其中HRT 因具有簡便易控、子宮內膜容受性好、較高的妊娠率等優點，得到廣泛的應用。由于在HRT 周期中，患者沒有自身黃體生成，因此足量的黃體支持是成功妊娠的關鍵。本文回顧性分析了2011年10月至2013年10月在我院生殖中心接受HRT 行FET 的219個周期，比較并分析3種黃體支持方案對FET 患者妊娠結局的影響。

資料與方法

一、研究對象

選擇2011年10月至2013年10月在我院生殖醫學中心行HRT 凍融胚胎移植的219個周期。入選標準如下：患者年齡21～39 歲，不孕年限≤10年，胚胎冷凍時間3～36個月，移植胚胎數1～3個；不孕原因包括輸卵管因素、排卵障礙、男方因素；B超檢查無子宮內膜異位和（或）子宮腺肌癥及子宮肌瘤的改變；所有病例均除外甲狀腺疾病、腎上腺疾病。

二、研究方法

1.激素替代周期方法：從月經第2～5天開始口服戊酸雌二醇（補佳樂，拜耳，美國；或芬嗎通2／10紅片，雅培，美國）至超聲檢查提示子宮內膜厚度達到8～15mm，給予黃體支持，2～3d后進行胚胎移植。

2.黃體支持方案及分組：A 組，黃體酮針組（91例），黃體酮針（浙江仙琚）60mg／d，肌肉注射；B組，黃體酮膠囊＋黃體酮軟膠囊組（68例），口服黃體酮膠囊（益馬欣，浙江仙琚）100 mg／次，一日2 次，聯合應用黃體酮軟膠囊（安琪坦，法杏制藥，比利時）0.2g／次，一日3次，陰道上藥；C 組：地屈孕酮＋黃體酮軟膠囊組（60例），口服地屈孕酮10mg／次，一日3次，口服，聯合應用黃體酮軟膠囊0.2g／次，一日3次，陰道上藥。

3.妊娠的判斷及監測：移植術后14d抽血檢測HCG，陽性的患者于移植后30～35d行B 超檢查，以B超顯示妊娠囊確定為臨床妊娠。若妊娠則持續黃體支持至10周。

三、統計學分析

采用SPSS 17.0軟件進行統計學分析。計量資料采用（±s）表示。采用單因素方差分析（Oneway ANOVA）、卡方檢驗（χ2）及Fisher’s確切檢驗進行數據分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、一般情況及基礎內分泌比較

3組患者的年齡、不孕年限、FSH、LH、基礎雌二醇（bE2）、基礎孕酮（bP）、基礎催乳素（bPRL）、基礎睪酮（bT）水平均無統計學差異（P＞0.05）（表1）。

二、FET 相關參數比較

3組患者在優胚數、凍胚數、胚胎冷凍時間、移植胚胎數、胚胎復蘇率、移植日子宮內膜厚度相比較，差異無統計學意義（P 均＞0.05）（表2）。

表1 患者一般情況及基礎內分泌比較（±s）

表1 患者一般情況及基礎內分泌比較（±s）

組 別 例數 不孕年限（年）年齡（歲）bFSH（U／L）bLH（U／L）bE2（pmol／L）bP（nmol／L）bPRL（nmol／L）bT（nmol／L）A組 91 4.05±2.37 30.11±3.65 5.52±1.52 4.90±3.18 141.59±110.21 2.61±2.96 0.54±0.26 1.48±0.5 4 B組 68 4.33±2.84 30.59±3.52 6.08±2.15 5.80±3.07 144.97± 70.98 3.78±5.72 0.56±0.27 1.42±0.53 C組 60 3.85±2.45 30.30±4.11 6.10±1.70 5.83±4.07 148.71±109.33 2.96±5.15 0.61±0.29 1.35±0.3 4

表2 FET 相關參數比較（±s）

表2 FET 相關參數比較（±s）

組 別 例數 優質胚胎數（枚）凍胚數（枚）胚胎冷凍時間（月）移植胚胎數（枚）胚胎復蘇率（%）移植日內膜厚度（mm）A 組 91 7.64±4.74 10.86±5.35 5.97±4.61 2.55±0.50 79.0±0.14 9.52±1.22 B組 68 7.49±4.84 10.13±5.74 6.96±4.95 2.43±0.63 82.1±0.16 9.61±1.24 C組 60 6.88±4.65 9.15±5.10 7.82±6.20 2.48±0.57 8 1.5±0.15 9.68±1.71

三、妊娠結局比較

3 組 胚 胎 種 植 率 分 別 為20.0%、19.8%、21.7%；臨 床 妊 娠 率 分 別 為35.2%、35.3%、38.3%；早期流產率分別為9.4%、12.5%、8.7%。3組患者的胚胎種植率、臨床妊娠率、早期流產率相比較，差異均無統計學意義（P 均＞0.05）（表3）。

表3 不同黃體支持方案患者妊娠結局（%）

討 論

FET 是輔助生殖技術的重要環節［1］。目前對于HRT-FET 黃體支持的藥物種類、給藥方式、藥物劑量等方面觀點不一，并且大多數研究是關于單一藥物療效的比較。本研究則主要比較幾種聯合用藥方案對HRT-FET 妊娠結局的影響。

黃體支持的給藥方式有肌肉注射、陰道上藥和口服3種。其中黃體酮針劑作為最經典的黃體支持藥物，具有價格低廉、血藥濃度高等優點。但由于它是油劑，部分患者會有疼痛、甚至出現局部嚴重的變態反應［2］，繼而影響藥物的吸收，降低療效。而陰道用藥可以避免肝臟的首過效應，在局部產生較高的濃度，同時由于血中黃體酮濃度較低，可以減少發生系統性不良反應的風險［3］?？诜屑に刂苿┮部色@得與黃體酮針劑相同的妊娠結局［4］。

關于黃體支持不同途徑的給藥方式比較，多項研究表明陰道用黃體酮制劑使用方便，在臨床妊娠率、繼續妊娠率、流產率、異位妊娠率及活產率上與肌注黃體酮針劑無明顯差異［5-7］。目前國內外關于是否需要聯合用藥的問題尚存爭議。國內的一項研究比較了單用雪諾同（黃體酮陰道緩釋凝膠）與聯合使用黃體酮針和地屈孕酮進行黃體支持的臨床療效，提示兩組可以達到相同的妊娠結局，認為雪諾同可以替代聯合用藥［8］。但一項Meta 分析［9］則提示，陰道用黃體酮制劑已應用在95%的病例中，且其中17%聯合了另外一種給藥途徑的黃體酮制劑，表明聯合用藥可能成為一種新的趨勢。Patki等［10］比較了聯合使用安琪坦和地屈孕酮組與使用安琪坦和安慰劑組的妊娠情況，發現地屈孕酮聯合用藥組臨床妊娠率明顯高于安琪坦聯合安慰劑組。而本研究通過比較單獨應用黃體酮針劑、黃體酮膠囊聯合黃體酮軟膠囊和地屈孕酮聯合黃體酮軟膠囊3種不同的黃體支持方案，結果顯示3組在胚胎種植率、臨床妊娠率、早期流產率方面的差異均無統計學意義（P 均＞0.05），這表明口服孕酮制劑聯合陰道用藥與肌注黃體酮針劑有相似的臨床效果。同時，國內外研究表明，應用地屈孕酮黃體支持者早期流產率較低［4，11-12］，本研究也發現地屈孕酮聯合安琪坦組的早期流產率較其他兩組低，盡管差異無統計學意義，考慮可能與樣本例數較少有關。地屈孕酮是一種黃體酮異構體，它可以激活淋巴細胞生成孕酮誘導的封閉因子（PIBF），而PIBF 可激活淋巴細胞合成非細胞毒性Th2 型細胞因子IL-10 水平，降低IFNγ水平，減少母胎界面的NK 細胞，促進母胎免疫耐受形成，利于妊娠的繼續［13-15］。但可能由于本研究中樣本數量有限，各組之間流產率差異并沒有統計學意義?？紤]到本研究為回顧性病例對照研究，且樣本例數較少，可能對結果有一定程度的影響。因此，進一步擴大樣本例數，并進行前瞻性隨機對照研究將有助于比較不同黃體支持方案是否存在差別。

綜上所述，針對激素替代周期行凍融胚胎移植的患者，黃體支持的方案可以考慮聯合用藥，黃體酮針、益馬欣聯合安琪坦、地屈孕酮聯合安琪坦3種黃體支持方案均可達到相同的臨床效果。

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