肝移植術后抗利尿激素分泌不當綜合征三例分析并文獻復習

牟怡平 王瑞濤 王博 劉學民 張曉剛 劉昌 于良 呂毅

由抗利尿激素分泌紊亂所導致的抗利尿激素分泌不當綜合征(syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion，SIADH)為肝移植術后引起低鈉血癥的少見疾病。該綜合征最早由Schwartz 和Bartter 等首次提出，故又命名“Schwartz-Bartter 綜合征”。西安交通大學醫學院第一附屬醫院2000 年1 月至2010 年12 月期間共完成316 例肝移植，其中有3 例受者術后發生SIADH。本文回顧性分析這3 例發生SIADH 受者的臨床資料，并結合相關文獻報道，分析其發病機制，總結診治措施，旨在提高對該并發癥的認識及正確診治。

1 臨床資料

例1，男性，34 歲，身高174 cm，體質量74 kg，慢性乙型肝炎病史2 年，2010 年2 月18 日因“間斷嘔血伴黑便、神志不清2 d”入本院治療。入院診斷:門脈高壓癥;肝炎肝硬化失代償期;慢性重型肝炎，乙型;肝功能Child 分級C 級;終末期肝病。因肝功能衰竭，保守治療無效，于2010 年3 月4 日行“經典原位肝移植術”，手術順利。術后病肝病理示:結節性肝硬化、膽囊慢性炎性改變。術后8 h 撤離呼吸機，常規行抗感染、抗病毒、預防排斥反應等處理，受者生命體征平穩。術后24 h，受者神志清但精神差，查血清鈉為130 mmol/L，于24 ～48 h 內靜脈補鈉10 g，補液2 900 mL，尿量為2 500 mL，各引流管引流液共500 mL。術后48 h，受者血清鈉為125 mmol/L，精神尚可;48 ～72 h 內靜脈補鈉15 g，補液3 000 mL，尿量為2 600 mL，各引流管引流液共300 mL。術后72 h，受者神志及精神較前進一步變差，血清鈉為120 mmol/L，血漿滲透濃度為259 mmol/L，尿鈉為35 mmol/L，尿滲透濃度為394 mmol/L，腎功能及甲狀腺功能均正常。肝功能平穩恢復，心臟功能正常，血糖基本平穩，全身無明顯水腫。結合術后液體出入量及中心靜脈壓監測情況，排除補鈉不足、低血容量等原因，診斷為SIADH。繼續補鈉，并在保證營養及治療用藥的前提下限制24 h 液體輸入量在2 500 mL以內，血清鈉逐漸上升，4 d 后升至136 mmol/L。受者經口進食，停止靜脈補鈉，繼續限制液體輸入量5 d，監測血清鈉均正常。1 個月后出院，復查3 次均未出現低鈉血癥。

例2，男性，31 歲，身高175 cm，體質量68 kg，因“肝移植術后半年，反復腹瀉1 個月，嘔吐1 d”于2010 年9 月4 日收入本院。患者曾于2010 年3 月4 日因“門脈高壓癥、乙肝肝硬化(失代償)”在我院行“經典原位肝移植術”。術后采用他克莫司+嗎替麥考酚酯+甲潑尼龍三聯免疫抑制方案治療，肝功能逐漸恢復正常。患者入院前1 個月出現大便次數增多，考慮藥物性腹瀉，遂將嗎替麥考酚酯用量從2.0 g/d 調整為1.5 g/d，患者腹瀉緩解，餐后陣發性嘔吐，非噴射狀，嘔出物為胃內容物，入院后補液處理，嘔吐停止。入院時患者精神差，反應稍慢，余無異常。24 h 尿量2 000 mL，體質量1 個月內無明顯改變。血清鈉為115 mmol/L，血清氯為85 mmol/L，血清鉀為3.30 mmol/L，腎功能、甲狀腺功能均正常，仍考慮為藥物性腹瀉伴電解質紊亂。減少嗎替麥考酚酯用量至0.5 g/d，予止瀉、糾正電解質紊亂治療，癥狀無緩解。進一步檢查示血清鈉為122 mmol/L，血漿滲透濃度為260 mmol/L，尿鈉為32 mmol/L，尿滲透濃度為380 mmol/L，結合治療過程中補鈉、液體出入量等情況，排除補鈉不足、低血容量等原因，診斷為SIADH。繼續補鈉，在保證滿足腸內、腸外營養支持及治療用藥所需液體用量的前提下，同時限制其他靜脈液體24 h 輸入量在600 ～800 mL，使總液體輸入量保持在2 500mL 以內。血清鈉逐漸上升，3 d 后升至133 mmol/L。繼續限制液體輸入量，2 d 后監測血清鈉正常。1 個月后出院，囑其減少飲水，復查2 次均未出現低鈉血癥。

例3，男性，59 歲，身高173 cm，體質量55 kg，發現慢性乙型肝炎病史3 年，因“間斷嘔血、黑便1 周”于2006 年9 月14 日入本院治療。入院診斷:乙肝肝硬化(失代償期);上消化道出血;肝功能Child 分級C 級;終末期肝病模型評分27 分。采取常規止血、補液、抑制胃酸分泌等處理后癥狀基本控制，1 周后行“經典原位肝移植術”，手術順利。術后8 h撤離呼吸機，常規行抗感染、抗病毒、預防排斥反應等處理，受者生命體征平穩。術后24 h，受者神志清楚但精神差，查血清鈉為132 mmol/L，24 ～48 h 內靜脈補鈉10 g，補液2 800 mL，尿量為2 700 mL，各引流管引流液共400 mL。術后48 h，受者血清鈉為127 mmol/L，精神尚可;48 ～72 h 內靜脈補鈉14 g，補液2 800 mL，尿量為2 500 mL，各引流管引流液共300 mL。術后72 h，受者神志及精神較前兩日變差，監測生命體征尚平穩，血清鈉為124 mmol/L，血漿滲透濃度為264 mmol/L，尿鈉為29 mmol/L，尿滲透濃度為374 mmol/L，腎功能示血清肌酐、血尿素氮及血尿酸輕度下降，甲狀腺功能均正常，結合術后液體出入量及中心靜脈壓監測情況，排除補鈉不足、低血容量等原因，診斷為SIADH。繼續補鈉，并在保證營養及治療用藥的前提下限制24 h 液體輸入量在2 500 mL 以內，血清鈉逐漸上升，3 d 后升至137 mmol/L，受者經口進食，停止靜脈補鈉，繼續限制液體輸入量4 d，監測血清鈉恢復正常，1 個月后出院，復查2 次均未出現低鈉血癥。

2 討 論

2.1 肝移植術后低鈉血癥的早期鑒別

器官移植后由于移植器官受熱缺血、冷缺血、灌注保存及再灌注損傷等影響，易導致移植后相關代謝功能紊亂。肝移植受者由于肝臟手術因素影響，術后機體在一定時間內處于應激狀態，常規應用激素沖擊及免疫抑制劑后，易引起移植肝代謝功能紊亂及全身內分泌功能紊亂。低鈉血癥即為常見表現之一，如處理不當，可引起嚴重后果［1］。肝移植術后許多因素可引起受者發生低鈉血癥，其中低血容量性低鈉血癥和SIADH 是兩種最主要、最常見的類型，因為后者具有常規補鈉無效的特點，故其治療原則不同，因此加強對其認識及早期鑒別診斷至關重要。

2.2 SIADH 主要特點和病因分析

SIADH 主要特點為稀釋性低鈉血癥同時伴有尿鈉升高［2］。引起SIADH 的常見病因有:(1)中樞神經系統疾病，外傷、感染、腦血管意外、出血、格林－巴利綜合征及多發性硬化［3-6］;(2)藥物所致對抗利尿激素的敏感性增加，非甾體類抗炎藥、咪唑立賓、尼古丁、利尿劑、氯磺丙脲、卡巴咪嗪、三環抗抑郁藥、長春新堿、甲硫噠嗪、環磷酰胺、氯苯丁酯、環丙沙星及丙戊酸等［7-11］;(3)合并肺部疾病，如肺炎、結核、急性呼吸衰竭、哮喘及肺不張等患者在手術后出現［12］;(4)腫瘤引發的異位抗利尿激素分泌，如肺部腫瘤、十二指腸及胰腺腫瘤、嗅神經母細胞瘤、惡性組織細胞增生癥、間皮瘤及原發灶不明的腫瘤［4-13］;(5)其他，外源性血管加壓素、去氨加壓素、惡病質、營養不良及艾滋病［14］。本研究3 例病例均為肝移植術后SIADH，其病因不排除為肝移植術中血流阻斷使循環血量減少，反射性地引起抗利尿激素的過度釋放所致。

2.3 SIADH 的診斷標準

1984 年，Passamonte 提 出 SIADH 診 斷 標準［15-16］:(1)血清鈉＜130 mmol/L;(2)血漿滲透壓＜270 mmol/L，同時尿滲透壓比其血漿滲透壓高100 mmol/L以上;(3)無低血容量表現;(4)尿鈉排出量增多，尿鈉濃度應＞20 mmol/L 或24 h 尿鈉＞80 mmol/L;(5)腎功能、腎上腺皮質功能及甲狀腺功能正常，無其他分泌功能低下，該診斷標準現已得到絕大多數學者的認同。SIADH 患者由于血容量增加，血液稀釋，血清氯化物、肌酐、尿素氮、尿酸及白蛋白降低，腎清除尿酸鹽和尿素氮增加，故常伴低尿素氮、低尿酸血癥。因此，有低尿素氮、低尿酸血癥存在時，更能確診SIADH。

2.4 SIADH 治療方法分析

SIADH 治療原則為嚴格限制每日液體入量，提高細胞外滲透壓，控制腦水腫，防止感染及對癥處理，應在較短時間內提高血清鈉濃度。Reynolds等［17］研究表明，血清鈉＜115 mmol/L 時，患者可出現深反射消失、肌無力、木僵及抽搐等;而當血清鈉＜100 mmol/L 時，可引起患者死亡。Kovacs 等［16］研究表明，若24 h 內患者血清鈉急劇下降至120 mmol/L以下時，成人病死率可達50%以上。SIADH 的有效治療方法主要為非特異性手段，如限制液體入量、高滲鹽水加袢利尿劑或利尿劑，具體治療為［18］:每日液體入量應控制在1 800 ～2 000 mL，輕癥患者(血清鈉＞120 mmol/L)經限制補液后血清鈉水平可糾正;血清鈉濃度＜120 mmol/L 并伴有中樞神經系統癥狀時，可靜脈滴注3% ～5%高滲氯化鈉溶液(5 ～10 mL/kg)，可先給予100 mL，于1 h 左右輸完，在輸注過程中嚴密觀察患者神志、心肺功能、血清鈉及尿量等，酌情調節輸注速度，輸注完畢后觀察1 ～1.5 h，余量分次補給;對有抽搐、昏迷的患者，在輸注高滲鹽水的同時靜脈注射速尿20 ～40 mg，增加體液排出，減輕腦水腫和心臟負荷。

最近臨床上開始使用抗利尿激素受體拮抗劑托伐普坦作為SIADH 的特異性療法［19］，該藥物的最大優點是治療期間不需要限制液體入量，藥效溫和，可靠性好，效率高，可短時間內糾正低鈉血癥;部分使用者有口渴、多飲和尿頻等不良反應。雖然目前已有學者對托伐普坦治療SIADH 的療效進行了評估［20］，但經驗有限，需要臨床進一步的觀察。本研究中3 例SIADH 患者均為肝移植術后，血清鈉均＞120 mmol/L，根據以上治療原則并結合肝移植術后這一特殊病情，我們主要采用傳統非特異性治療手段，將肝移植術后SIADH 的具體治療方案制定為:在保證滿足腸內、腸外營養支持及治療用藥所需液體用量前提下，限制其他靜脈液體輸入量在600 ～800 mL/d，使總入液量保持在2 500 mL/d 以內，保持出入量負平衡，直至血清鈉水平恢復正常。

2.5 重視肝移植術后低鈉血癥的防治

肝移植術后低鈉血癥的防治應引起足夠重視，術前應糾正低鈉，將血清鈉調整在正常水平;術中盡量縮短無肝期時間，減少血流阻斷的影響，減少圍手術期如消化道引流液等相關因素對血清鈉的影響;術后避免短時間內大量使用利尿劑，注意糾正高血糖，監測血電解質，出現低鈉血癥要及時去除病因，鑒別類型，分類對癥治療。對于中重度低鈉血癥且合并低鉀、低鎂等其他電解質紊亂，甚至出現多器官功能衰竭者可考慮連續性血液凈化治療［17］。總之，對肝移植術后低鈉血癥的預防意識、類型鑒別及分類對癥治療最為關鍵。

1 王瑞濤，劉昌，張曉剛，等. 肝移植術后并發抗利尿激素分泌不當綜合征一例［J］. 中華器官移植雜志，2011，32(8):505.

2 Bartter FC，Schwartz WB. The syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone［J］. Am J Med，1967，42(5):790-806.

3 Sherlock M，O' Sullivan E， Agha A， et al. Incidence and pathophysiology of severe hyponatraemia in neurosurgical patients［J］. Postgrad Med J，2009，85(1002):171-175.

4 Nakayama S，Yokote T， Kobayashi K， et al. Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion associated with acute myeloid leukemia with multilineage dysplasia［J］. Endocrine，2009，35(3):290-292.

5 Yeates KE，Singer M，Morton AR. Salt and water:a simple approach to hyponatremia［J］. CMAJ，2004，170(3):365-369.

6 Saifudheen K，Jose J，Gafoor VA，et al. Guillain-Barre syndrome and SIADH［J］. Neurology，2011，76(8):701-704.

7 Fujino Y，Inaba M，Imanishi Y，et al. A case of SIADH induced by mizoribin administration［J］. Nephron，2002，92(4):938-940.

8 Bourgeois JA，Babine SE，Bahadur N. A case of SIADH and hyponatremia associated with citalopram［J］. Psychosomatics，2002，43(3):241-242.

9 Yoo M，Bediako EO，Akca O. Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone (SIADH)secretion caused by squamous cell carcinoma of the nasopharynx:case report［J］. Clin Exp Otorhinolaryngol，2008，1(2):110-112.

10 Babar SM. SIADH associated with ciprofloxacin ［J］. Ann Pharmacother，2013，47(10):1359-1363.

11 Beers E，van Puijenbroek EP，Bartelink IH，et al. Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH)or hyponatraemia associated with valproic acid:four case reports from the Netherlands and a case/non-case analysis of vigibase［J］. Drug Saf，2010，33(1):47-55.

12 Peri A， Giuliani C. Management of euvolemic hyponatremia attributed to SIADH in the hospital setting［J］. Minerva Endocrinol，2014，39(1):33-41.

13 Akila Balasubramanian，Bruce Flareau，Jeffrey J Sourbeer，et al.Hospital physician［M］. Wayne，PA:Turner White Communications Inc，2007.

14 Anmuth CJ，Ross BW，Alexander MA，et al. Chronic syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone in a pediatric patient after traumatic brain injury［J］. Arch Phys Med Rehabil，1993，74(11):1219-1221.

15 Tymms J，Clark JD，Griffith HB，et al. Pituitary surgery and inappropriate antidiuretic hormone secretion［J］. J R Soc Med，1992，85(5):302.

16 Kovacs L，Robertson GL. Syndrome of inappropriate antidiuresis［J］.Endocrinol Metab Clin North Am，1992，21(4):859-875.

17 Reynolds RM，Padfield PL，Seck JR. Disorders of sodium balance［J］. BMJ，2006，332(7543):702-705.

18 Peri A，Parenti G，Giuliani A，et al. Hyponatremia and syndrome of inappropriate ADH secretion (SIADH)［J］. G Ital Nefrol，2012，29(6):661-673. ［Article in Italian］

19 Gross P. Clinical management of SIADH［J］. Ther Adv Endocrinol Metab，2012，3(2):61-73.

20 Soupart A，Coffernils M，Couturier B，et al. Efficacy and tolerance of urea compared with vaptans for long-term treatment of patients with SIADH［J］. Clin J Am Soc Nephrol，2012，7(5):742-747.