肺動脈高壓的生物性治療研究進展

肖夢媛 陳建英

（廣東醫學院 廣東 湛江 524001）

肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一類以肺血管阻力進行性升高，隨后右心功能進行性衰竭的心肺功能疾病，其病理過程主要為肺細小動脈收縮伴隨血管壁增生、重構，是臨床眾多疾病的常見并發癥，也可為原因不明的特發性肺動脈高壓。傳統的治療方法主要包括抗凝、鈣通道阻滯劑、強心利尿及吸氧，隨著對肺動脈高壓病理機制研究的深入，逐漸出現了針對發病機制各個環節的靶向性治療，并在臨床上也取得了一定的成功，如前列環素類似物、內皮素受體拮抗劑（endothelin receptor antagonist，ERA）、磷酸二脂酶抑制劑（phosphodiesterase type－5，PDE－5）等。雖然患者的臨床癥狀和預后都有所改善，但迄今為止，仍是困擾患者與醫生的一大難題之一；正在一籌莫展之際，生物治療手段以其多效性逐漸走近了醫療界的視野。本文就肺動脈高壓的生物治療作一綜述。

1 干細胞與干細胞成分治療

干細胞治療可以說是醫學史上的一個里程碑，目前已運用于多種臨床疾病并取得良好的治療效果。干細胞具有多項分化能力，可促進增殖、營養，進行免疫調控，現應用較為廣泛的種子細胞有全能干細胞如胚胎干細胞（embryonic stem cell，ESC），多能干細胞如間充質干細胞、內皮祖細胞（Endothelial progenitor cell，EPC）等。其中骨髓間充質干細胞（Mesenchymal stem cell，MSC）以其取材易、免疫原性低［1］等優點得以廣泛應用。眾多臨床前實驗以及本課題組前期研究均表明：骨髓間充質干細胞靜脈注射后，可明顯增加有效循環血管床的數量，改善或者逆轉肺血管重構、對抗內皮細胞炎性損傷以及保持血管穩定性，有效降低肺動脈壓與右心室壓以及右心室肥大指數［2］，從而顯著提高肺動脈高壓大鼠的生存率。然而，實驗證實，在不同環境的微環境下，間充質干細胞具有向骨細胞、脂肪細胞、軟骨細胞、神經細胞等分化能力。且肺毛細胞血管管徑一般為6～9μm，紅細胞作為機體內直徑最小的細胞，尚需發生變形才能通過，而間充質干細胞的直徑＞7μm，故而不易通過毛細血管網。干細胞臨床治療因其不可控性，尚存在著諸多問題。

研究發現，骨髓間充質干細胞在激活和凋亡的過程中可以釋放出膜微囊（microvesicles），不僅有著細胞膜表面的一些共同特征，而且攜帶許多源細胞的特異性信息。與骨髓間充質干細胞一樣，也有促進血管新生與免疫調控的功能，可能是干細胞發揮作用的機制之一［3］；且直徑很小，易于通過毛細血管網而不發生堵塞，同時不具備分化潛能，亦規避了干細胞應用的不可控性，可能作為治療肺動脈高壓的新策略，具有廣闊的臨床應用前景。

2 基因治療

近幾年前，越來越多的學者將濾過性毒菌和非濾過性毒菌作為載體，攜帶細胞因子、酶等基因應用于肺動脈高壓的臨床前研究。肝細胞因子（HGF）是一種多功能的細胞因子，具有促進內皮細胞增殖、遷移，促進新生血管生成和抑制細胞凋亡與組織重構的作用，而且具有抑制炎癥反應的效應。通過氣道內滴注腺病毒轉染肝細胞生長因子（adenovirus hepatocyte growth factor，Ad－HGF）干預野百合堿（monocrotaline，MCT）誘導的肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PAH）模型大鼠，右心室肥厚指數、肺動脈管壁指數和面積指數明顯降低，管腔面積增大，血管周圍炎癥細胞浸潤減輕，從而延緩PAH 進程［4］。血管緊張素轉化酶2（ACE2）是腎素血管緊張素系統的新成員，起著拮抗經典腎素血管緊張素軸的作用，在呼吸系統和心血管系統中均發揮著廣泛的作。應用ACE2激活劑作用于肺動脈高壓大鼠，可在一定程度上有效逆轉重度肺動脈高壓大鼠血流動力學和病理改變；可修復內皮依賴的血管舒張反應，改善內皮功能；可減少新生內膜中平滑肌細胞PCNA 的表達，抑制平滑肌細胞增生；可降低肺組織促炎因子IL－6，MCP－1，TNF－α，升高抗炎因子IL－10，從而減輕炎癥反應［5］；將ACE2基因導入腺病毒中對肺動脈高壓大鼠進行干預的研究也正在進行之中，預期可取得有效的治療作用。然而，這些研究仍存在著許多問題，如載體的免疫原性、基因的轉導率低不能長時間表達、靶向位點非特異性，下游信號能否恢復等。

肺動脈高壓作為一種心肺功能惡性疾病，發病率雖并不高，然而發病年齡輕，進展快，預后極差，迄今為止缺乏根治性治療。隨著對PAH 研究探討的不斷深入，新藥物新方法也不斷涌現，然其治療的局限性及效價比仍離我們的理想狀況相距甚遠，攻克肺動脈高壓對于醫療界而言依然任重而道遠。

［1］ 李紅，郭子寬，毛寧.間充質干細胞的免疫調控功能研究新進展.Jonrnal of Experimental Hematology，2007；15（5）：1117－1120

［2］ Chen JY，An R，Liu ZJ，Wang JJ，Chen SZ，Hong MM，Liu JH，Xiao MY，Chen YF.Therapeutic effects of mesenchymal stem cell－derived microvesicles on pulmonary arterial hypertension in rats.Acta pharmacologica Sinica，2014；35（9）：1121－1128

［3］ 李志勇，郭子寬，郭志坤.釋放膜微粒：間充質干細胞治療的新機制.Journal of Tissue Enginering and Reconstructive Surgery，2012；8（3）：164－166

［4］ 劉珍君，王俊賢，張如俊，何忠開，陳建英＊，氣道內滴注肝細胞生長因子對野百合堿誘導肺動脈高壓大鼠的干預研究。嶺南心血管病雜志，2014（5）：657－661

［5］ Han SX，He CM，Wang T.et al.Losartan attenuates chronic cigarette smoke exposure－induced pulmonary arterial hypertension in rats：possible involvemetnt of angiolensin－converting enzyme－2.Toxicology and Applied Pharmacology，2010（15）：100－107