晚期支氣管肺腺癌一線靶向治療的療效對比分析

張淑立 王 毅 劉學東 葛云潔

青島市市立醫院呼吸科，山東青島 266011

肺癌是嚴重威脅人類健康的疾病，發病率及死亡率逐年升高，其中80% ～ 85%為非小細胞肺癌（NSCLC），而腺癌是NSCLC的一個重要病理類型，且多數患者確診時已處于晚期。化療是晚期NSCLC的主要治療手段，但療效已達平臺期。近年來，分子靶向藥物表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）的出現對NSCLC的治療具有里程碑性的意義，它使NSCLC的治療進入了個體化治療模式。基于IPASS研究[1]等多項臨床試驗的研究結果，美國和中國的腫瘤臨床指南均明確指出，對于EGFR突變的晚期NSCLC患者，推薦一線可使用EGFR-TKI。進行EGFR基因檢測需要足夠的標本，這對于支氣管鏡及微創胸膜活檢所取的小標本來說是相對困難的，所以，據患者的臨床特征選擇優勢人群進行一線靶向治療成為一種選擇。現將我科2010年1月～ 2014年1月間收治的一線靶向治療的42例肺腺癌患者的治療結果分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

所選患者為我科2010年1月～ 2014年1月收治的一線靶向治療的42例肺腺癌患者，A組20例患者，在確診肺腺癌后有足夠的標本進行了基因檢測。其中男6例，女14例，年齡45 ～ 78歲，中位年齡60歲，均無吸煙史。病理類型均為腺癌。根據TNM國際分期法Ⅲb期10例，Ⅳ期10例。20例患者EGFR基因檢測結果為：19外顯子缺失突變10例，21外顯子錯義突變8例，20外顯子突變1例，20與21雙突變1例。B組22例患者，在確診肺腺癌后無足夠的標本進行基因檢測。其中男6例，女16例，年齡39 ～ 80歲，中位年齡58歲，均無吸煙史。病理類型均為腺癌。根據TNM國際分期法Ⅲb期10例，Ⅳ期12例。兩組患者的性別、年齡及分期無統計學差異。

1.2 治療方法

患者或其家屬據經濟狀況自行選擇吉非替尼（阿斯利康公司，250mg/片）或埃克替尼（浙江貝達藥業有限公司，125mg/片）。吉非替尼250mg，每日口服1片；埃克替尼125mg，每日3片，分3次口服，一直服用到疾病進展或毒副反應不能耐受為止。治療后1 ～ 2個月進行CT、血常規、肝功等檢查隨訪。治療期間未同時進行其他全身抗腫瘤治療。

1.3 評價標準

按照實體瘤療效評價標準（RESIST1.1）[2]進行療效判定，療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）和疾病進展（PD），以CR+PR為有效率，以CR+PR+SD為疾病控制率。毒性反應按WHO 1981年統一標準進行評價，分為0 ～Ⅳ度。

1.4 統計學方法

應用SPSS17.0統計軟件進行數據處理及統計分析，組間療效比較應用x2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效

A組患者中，完全緩解0例，部分緩解15例（75.0%），疾病穩定3例（15.0%），疾病進展2例（10.0%），客觀有效率為75.0%，疾病控制率為90.0%。B組患者中，完全緩解0例，部分緩解15例（68.2%），疾病穩定4例（18.2%），疾病進展3例（13.6%），客觀有效率為68.2%，疾病控制率為86.4%。兩組患者的客觀有效率（x2=0.239，P=0.74；）疾病控制率（x2=0.132，P=1.0），差異均無統計學意義（P ＞ 0.05）。見表1。

表1 兩組患者療效比較

2.2 毒副反應

與藥物有關的毒副反應依次為皮疹、皮膚干燥、腹瀉、惡心、腹痛及肝功異常，沒有出現間質性肺炎，無因毒副作用而停藥的病例。

3 討論

支氣管肺癌是嚴重威脅人類健康的惡性腫瘤，多數患者確診時已處于晚期。目前傳統的放化療已不能明顯改善患者的生存期，需要尋求更加有效的治療方法。近年來，EGFR-TKI的臨床應用為晚期肺癌的個體化治療開辟了新的治療方向。

EGFR-TKI是通過阻斷信號傳導通路中的酪氨酸激酶，抑制腫瘤細胞的增殖、侵襲、浸潤和血管形成，并促進腫瘤細胞的凋亡而達到抗腫瘤作用[3]，它的出現為晚期NSCLC的治療提供了新的選擇。在開展的多中心臨床研究中，吉非替尼和厄羅替尼是最早應用于臨床的EGFR-TKI。大型多中心ISEL研究[4]發現，吉非替尼可以改善亞裔和無吸煙史人群的生存。另一項BR.21研究[5]首次證實了厄羅替尼可以有效延長晚期NSCLC患者的生存期，而且女性、腺癌、不吸煙亞洲人的效果較好。上述試驗是靶向藥物用于二、三線的治療研究，得出了靶向藥物的優勢人群為女性、腺癌、不吸煙的亞洲人。而 IPASS 研 究[1]、WJTOG3405[6]及 NEJ002 試 驗[7]均得出以下結論：對于EGFR突變人群，一線靶向治療的客觀緩解率明顯優于一線標準化療，而對于EGFR野生型患者則剛好相反。基于這些臨床研究的結果，美國和中國的腫瘤臨床指南均明確指出，對于EGFR突變的晚期NSCLC患者，推薦一線可使用EGFR-TKI。上述試驗所用靶向藥物為吉非替尼和厄羅替尼，而埃克替尼是我國第一個具有自主知識產權的小分子靶向抗癌新藥，Ⅲ期臨床試驗ICOGEN[8-9]的研究顯示，埃克替尼和吉非替尼均可明顯改善NSCLC患者的生活質量，埃克替尼的作用與吉非替尼相當。鑒于埃克替尼上市時間較短，僅有一些較小樣本的文獻報道[10-11]。

一線使用靶向治療需要進行EGFR基因檢測，而EGFR基因檢測需要足夠的標本，這對于支氣管鏡及微創胸膜活檢所取的小標本來說是相對困難的。本研究A組20例進行基因檢測的患者中，10例行鎖骨上淋巴結活檢，6例行胸膜活檢，2例行CT引導下經皮肺穿刺，2例為支氣管鏡下獲取的標本。患者及家屬往往難以接受為進行基因檢測反復進行有創操作，目前亦有一些醫療機構進行血漿EGFR基因突變檢測[12]，但操作復雜、陽性率不高，難以在基層醫院推廣。對于未進行基因檢測的患者，一線應選擇化療，但有部分患者因PS評分差或據患者意愿不同意選擇化療，這就需要醫生根據患者的臨床特點決定是否一線選擇靶向治療。多項研究結果證實，在中國NSCLC患者中，EGFR基因突變在不吸煙的腺癌患者中突變率高達60% ～ 70%[13]。女性、腺癌、不吸煙的亞裔患者是靶向治療的優勢人群，本研究的B組患者均為腺癌、無吸煙史、亞裔，女性占大多數，其客觀有效率及疾病控制率分別為68.2%和86.4%，與A組比較無統計學意義，由此得出以下結論：患支氣管肺癌的優勢人群一線靶向治療近期療效肯定，對于無條件進行EGFR基因檢測的優勢人群，一線靶向治療是一種近期療效可靠的選擇方法。本研究的樣本量較小是其不足之處，需積累大樣本的臨床研究，進一步說明相關問題。

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