清熱利膽解毒方聯(lián)合驅(qū)銅治療對Wilson病患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及肝纖維化指標的影響

方向，金珊，鮑遠程，陳懷珍（安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腦病中心，安徽合肥230061）

·針推經(jīng)絡·

清熱利膽解毒方聯(lián)合驅(qū)銅治療對Wilson病患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及肝纖維化指標的影響

方向，金珊，鮑遠程，陳懷珍
（安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腦病中心，安徽合肥230061）

目的觀察清熱利膽解毒方聯(lián)合驅(qū)銅治療對Wilson病患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及肝纖維化指標的影響。方法80例Wilson病患者隨機分為清熱利膽解毒方中藥聯(lián)合西藥治療組（觀察組）和西藥治療對照組（對照組），共治療62 d。觀察兩組治療前后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀積分、24 h尿銅及肝纖維化指標變化。結果2組患者治療后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀積分、24 h尿銅均有顯著改善（P＜0.01），觀察組改善較對照組更為明顯（P＜0.05）；2組患者肝纖維化指標治療前后無變化（P＞0.05）。結論清熱利膽解毒方能明顯改善Wilson病患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及降低24 h尿銅水平。

Wilson病；清熱利膽解毒方；神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；肝纖維化

〔Abstract〕ObjectiveTo observe the therapeutical effect of Qingre Lidan Jiedu prescription combined with copper antagonists on neurological symptoms and hepatic fibrosis indicators in patients with Wilson's disease.Methods Eighty patients were randomly divided into a traditional Chinese medicine combined with western medicine group（observation group）and western medicine group（control group），the treatment cycle was for 62 d.The nervous symptom score，24 h urinary copper and hepatic fibrosis markers were observed before and after treatment.Results The nervous symptom score and 24 h urinary copper in two groups were remarkably improved after treatment（P＜0.01），and the observation group decreased more significantly than control group（P＜0.05）.No difference was found in hepatic fibrosis markers for both groups before and after the treatment（P＞0.05）.Conclusions Qingre Lidan Jiedu prescription can significantly improve the neurological symptoms and decreased the 24 h urinary copper levels.

〔Keywords〕Wilson's disease；Qingre Lidan Jiedu prescription；neurological symptoms；liver fibrosis

Wilson病（Wilson’s disease，WD）又稱肝豆狀核變性，是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病，以兒童、青少年多發(fā)。WD的主要臨床癥狀多表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)及肝臟損害，可見以雙上肢為主的震顫、言語含糊不清、吞咽障礙、肌僵直及黃疸、腹水等表現(xiàn)［1］。清熱利膽解毒方又名肝豆湯［2］，是根據(jù)WD中醫(yī)銅毒內(nèi)聚、肝膽濕熱內(nèi)蘊的主要病機，立清熱解毒、利膽燥濕、通腑利尿之法應用于WD的治療，獲得了良好的治療效果［3］。本研究通過對清熱利膽解毒方聯(lián)合驅(qū)銅治療對WD患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和肝纖維化血清學指標的影響，進一步明確清熱利膽解毒方對WD治療作用的可能機制。

1　資料與方法

1.1病例選擇

研究病例為安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腦病中心2010年1月至2013年12月80例住院WD患者。均為未經(jīng)驅(qū)銅治療的初診患者或近6個月以上未正規(guī)驅(qū)銅治療的復診患者。所有病例均符合WD診斷標準［4］。排除其他原因?qū)е碌母闻K疾病者、合并肝性腦病及肝腎綜合征、存在嚴重精神癥狀、存在出血傾向、無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者。

1.2一般資料

80例WD患者隨機分為清熱利膽解毒方聯(lián)合西藥組（觀察組）和西藥對照組（對照組）各40例。觀察組中男29例，女11例；年齡7～38歲，平均（25.4±5.17）歲；病程3個月～11年，平均（21.3±10.4）個月。對照組中男26例，女14例；年齡6～35歲，平均（23.0±6.15）歲；病程9個月～13年，平均（21.1± 12.3）個月。2組性別、年齡、病程比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.3治療方法

對照組治療予二巰基丙磺酸鈉（上海禾豐制藥有限公司，125 mg/支）按20 mg/（kg·d）溶于5%葡萄糖注射液500 mL中靜脈滴注，6 d為1個療程，治療8個療程，每個療程間歇休息2 d，共治療62 d。觀察組在對照組基礎上，加用清熱利膽解毒方湯劑，基礎組方為大黃6 g，黃連8 g，姜黃8 g，金錢草8 g，三七10 g。安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院中藥房提供飲片并在煎藥室加工完成。每日1劑，分2次服用，共治療62 d。

1.4觀察指標

1.4.1神經(jīng)系統(tǒng)癥狀積分治療前后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀評價采用《Wilson病評定量表（神經(jīng)功能評分）》中所制定的評定標準［5］，主要指標包括言語、動作、檢查體征等方面。

1.4.224 h尿銅治療前及每療程后行24 h尿銅檢測，檢測方法采取原子分光光度計法，由安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院實驗中心完成。

1.4.3肝纖維化指標采用放射免疫法檢測治療前后肝纖維化血清學指標，包括血清透明質(zhì)酸（HA）、Ⅲ型前膠原N端肽（PⅢNP）、層粘連蛋白（LN）、Ⅳ型膠原（C-IV）。試劑盒為北京德易生物醫(yī)學技術有限公司產(chǎn)品，按照試劑盒說明書提供的檢測方法進行指標檢測。

1.4.4不良反應主要觀察治療過程中有無發(fā)熱、皮疹、皮膚瘙癢、惡心、嘔吐等藥物不良反應，普通不良反應可采取治療藥物減量，加用抗過敏藥物等處理，必要時可配合藥物脫敏療法，嚴重藥物過敏反應不能耐受、脫敏治療失敗者退出本研究。

1.5統(tǒng)計學分析

2　結果

治療過程中，3名患者因二巰基丙磺酸鈉藥物過敏而排銅治療未完成，2名患者因其他原因中途退出研究，最終觀察組共37例患者、對照組共38例患者進入療效分析。

2.1神經(jīng)系統(tǒng)癥狀積分

兩組神經(jīng)系統(tǒng)癥狀積分治療前后組內(nèi)比較，差異有顯著統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；治療后組間比較，觀察組明顯低于對照組（P＜0.05）。提示清熱利膽解毒方能顯著改善WD患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。見表1。

表1　2組治療前后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀積分比較（±s，分）

表1　2組治療前后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀積分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較**P＜0.01；與對照組比較#P＜0.05。下表同。

組別n治療前治療后觀察組3748.12±5.2727.29±3.55**#對照組3846.27±6.4136.12±5.37**

2.224 h尿銅

兩組24 h尿銅治療前后組內(nèi)比較，差異有顯著統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；治療后組間比較，觀察組明顯低于對照組（P＜0.05）。提示清熱利膽解毒方中藥能顯著降低WD患者的尿銅水平。見表2。

表2　2組治療前后24 h尿銅比較（x±s，μg）

2.3肝纖維化指標

兩組肝纖維化指標治療前后組內(nèi)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3　2組治療前后血清肝纖維化指標比較（±s，μg/mL）

表3　2組治療前后血清肝纖維化指標比較（±s，μg/mL）

組別觀察組n 37對照組38療前療后療前療后HA 275.2±59.1 262.7±55.6 270.4±63.3 264.2±58.3 PⅢNP 152.1±49.4 150.2±44.9 148.8±62.2 144.6±50.2 LN 169.8±32.2 161.2±42.4 159.8±53.2 155.3±45.1 C-IV 133.3±23.5 130.2±39.2 136.1±30.5 135.3±19.1

3　討論

中醫(yī)古代文獻對WD缺乏系統(tǒng)的闡述，但根據(jù)其以錐體外系癥狀和肝臟損害為主的臨床表現(xiàn)，中醫(yī)學將該病歸于“痙癥”、“顫證”、“黃疽”、“積聚”、“鼓脹”等范疇。中醫(yī)學認為患者先天稟賦不足導致腎的開合失司引起銅毒內(nèi)聚，銅毒郁久，外泄無路而釀生濕熱痰濁、可使脾失運化，濕濁蘊而化熱，可見口中臭穢、口苦口膩、心煩易怒、小便短赤、脘腹脹悶、舌質(zhì)紅、苔黃或黃膩、脈弦或弦滑等癥［6］。本病發(fā)生雖然以虛為主，但往往可因虛致實而形成本虛標實或虛實夾雜，其本為肝腎虧虛，或陰損及陽導致脾腎陽虛；其標為銅毒濕熱、肝氣郁結、痰瘀互結［7］。故“銅毒內(nèi)聚、肝膽濕熱內(nèi)蘊”為本病發(fā)病的主要病機。采取清熱解毒、利膽燥濕、通腑利尿之法，組成以大黃、黃連、姜黃、金錢草、三七為主的清熱利膽解毒方系列方劑，既往研究［8］表明本方中藥具有顯著的細胞內(nèi)排銅和使細胞內(nèi)鋅含量增加的作用；可以增加膽汁、大便及尿的排銅效果；通過間接提高血清基質(zhì)蛋白酶-1對細胞外基質(zhì)的降解活性，而發(fā)揮抗肝纖維化作用。方中的三七能改善肝臟功能、調(diào)節(jié)免疫、對神經(jīng)細胞缺氧損傷具有明顯的保護作用［9］，姜黃中所含的姜黃素對小鼠急性肝損傷和四氯化碳誘導的大鼠肝纖維化有治療作用，可顯著抑制肝星型細胞的增殖和分泌細胞外基質(zhì)，并誘導其凋亡［10］。大黃內(nèi)含的結合蒽醌類物質(zhì)能促使腸蠕動而致瀉增加膽道排銅［11］。金錢草可以促進膽汁分泌，改善膽汁代謝［12］。本研究發(fā)現(xiàn)，清熱利膽解毒方中藥可以顯著改善WD患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀積分，與對照組比較有顯著差異（P＜0.05），與神經(jīng)系統(tǒng)癥狀改善相一致。經(jīng)過中西醫(yī)結合治療，WD患者的24 h尿銅水平也有顯著下降，與對照組比較，清熱利膽解毒方中藥組尿銅水平下降更為明顯（P＜0.05）。提示從多途徑改善WD患者體內(nèi)的銅代謝，糾正患者的銅代謝失衡，可能是清熱利膽解毒中藥的治療機制之一。本研究中治療前后患者肝纖維化指標水平無顯著差異，可能與短期排銅治療以清除體內(nèi)蓄積的游離銅為主，而WD患者的肝臟作為銅代謝障礙受累的主要臟器，在患者1歲時就可以出現(xiàn)游離銅的緩慢沉積，隨年齡增長，逐漸出現(xiàn)肝細胞的彌漫性壞死和肝纖維組織的增生［13］，至發(fā)病年齡時，肝臟的細胞內(nèi)細胞外基質(zhì)等成分的增生和沉積已較嚴重，短期的中西醫(yī)結合驅(qū)銅治療并不一定能影響患者的肝纖維化指標水平，而WD的治療是終身用藥的長期過程，連續(xù)隨訪觀察清熱利膽解毒方的長期應用對WD患者肝纖維化指標的影響需要進一步研究。

［1］GitlinJD.Wilson’sdisease［J］.Gastroenterology，2003，125 （6）：1 868-1 877.

［2］方向，金珊，鮑遠程，等.清熱利膽解毒方對銅負荷大鼠學習記憶行為的影響［J］.新中醫(yī)，2014，46（8）：188-190.

［3］楊文明，韓輝，鮑遠程，等.中醫(yī)對肝豆狀核變性病因病機及辨證論治的探索［J］.北京中醫(yī)藥大學學報，2012，19（4）：6-9.

［4］賈建平，崔麗英，王偉.神經(jīng)病學［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2010：283-286.

［5］楊文明，黃鵬，王俊峰.統(tǒng)一Wilson病評定量表（神經(jīng)功能評分）［J］.中醫(yī)藥臨床雜志，2012，24（11）：1 132-1 135.

［6］楊文明，陳彪，鮑遠程，等.肝豆狀核變性病中醫(yī)臨床思考［J］.中國實驗方劑學雜志，2004，10（6）：66-69.

［7］楊文明，張春海，李瑞娟，等.毒邪在肝豆狀核變性致病中的作用［J］.中國實驗方劑學雜志，2009，15（11）：109-111.

［8］湯其強，楊任民，韓詠竹，等.肝豆湯對肝豆狀核變性皮膚成纖維細胞模型銅代謝的影響［J］.中國中西醫(yī)結合雜志，2000，20（1）：37-39.

［9］呂繼紅.三七總皂苷對氧糖剝奪的皮質(zhì)神經(jīng)元損傷的保護作用［J］.中國社區(qū)醫(yī)師，2010，12（9）：65-67.

［10］趙珍東.姜黃素抗肝纖維化作用及機理研究［J］.中國實驗方劑學雜志，2010，16（3）：55-57.

［11］劉康永，韓詠竹，楊任民.中藥肝豆湯對遺傳性肝豆狀核變性患者銅鋅代謝的影響［J］.現(xiàn)代康復，2001，5（3）：37-39.

［12］陳星，張啟榮，付亞，等.金錢草、茵陳對兔膽囊管運動的影響［J］.中國中醫(yī)藥科技，2014，21（4）：393-394.

［13］朱世殊，董漪，徐志強，等.以肝病為首發(fā)表現(xiàn)的兒童肝豆狀核變性臨床、病理及基因突變特征研究［J］.傳染病信息，2013，26 （5）：272-275.

（本文編輯馬薇）

Effect of Qingre Lidan Jiedu Prescription Combined with Copper Antagonists on Neurological Symptoms and Hepatic Fibrosis Indicators in Patients with Wilson's Disease

FANG Xiang，JIN Shan，BAO Yuancheng，CHEN Huaizhen
（Encephalopathy Center，the First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine，Hefei，Anhui 230061，China）

R256.4

B

10.3969/j.issn.1674-070X.2015.02.016.046.03

2014-11-15

國家自然科學基金青年基金項目（81102592）；安徽省高校省級自然科學研究項目（KJ2013Z170）。

方向，男，主治醫(yī)師，博士，研究方向：中西醫(yī)結合神經(jīng)病學。