面向清潔生產的制藥結晶

龔俊波，陳明洋，黃翠，秦宇佳，尹秋響，王靜康

（1 天津大學化工學院，天津 300072；2 現代藥物傳遞及功能高效化重點實驗室，天津 300072； 3 天津化學化工協同創新中心，天津 300072）

引 言

制藥工業已被列為國家環境保護計劃重點治理的12 個行業之一，尋求環保、持續、穩定的發展道路是制藥工業的當務之急[1]。制藥工業存在著藥品種類繁多、生產流程和工藝技術復雜、原材料消耗大、產生“三廢”數量多、廢液成分復雜、處理難度大等問題，被認為是“高污染、高能耗”的行業[2]。據統計，我國制藥企業每年排放的廢氣量約為109m3，其中含有害物質約10 萬噸；每天排放的廢水量約5×105m3，每年排放的廢渣量約10 萬噸，對環境的危害十分嚴重[3]。制藥工業實施清潔生產勢在必行。

《中華人民共和國清潔生產促進法》明確規定，清潔生產是指不斷采取改進設計，使用清潔的能源和原料，采用先進的工藝技術和設備，改善管理、綜合利用，從源頭消減污染，提高資源利用效率，減少或者避免生產、服務和使用過程中污染的產生和排放，以減輕或者消除對人類健康和環境的危害[4]。其核心思想是取代我國長期采用的末端處理的污染控制思路，要求在生產過程中根據物料平衡原理，充分利用各項資源，最大化減少污染物的產生，并強調排放物的綜合利用，使企業以最小的投入創出最多的經濟效益，同時保護周邊的環境[5-7]。清潔生產的內容有：（1）清潔能源，包括新能源的研發利用、可再生能源的循環利用、現有能源的清潔使用；（2）清潔原料，減少或避免有毒有害及稀缺原料的使用；（3）清潔的生產過程，中間產品無毒無害，副產品少，選用少廢、無廢工藝和高效率設備，減少生產過程中的危險因素，物料實行再循環，使用簡便可靠的操作和控制方法，完善管理等；（4）清潔產品，產品在使用中、使用后不危害人體健康和生態環境，產品包裝合理，易于回收、復用、再生、處置和降解，使用壽命和實用功能合理[8]。

在制藥工業中，85%以上的產品為晶體產品，結晶技術在該領域應用廣泛。結晶環節的綠色化，可對制藥領域的清潔生產起到積極作用。然而，我國大多數企業的工業結晶技術與設備目前仍處于發達國家20 世紀60～80年代的水平，已成為制約我國醫藥、功能材料等高端晶體粒子產品自主制造的主要因素之一。與國際先進水平相比，我國企業主要產品單位能耗高40%以上，能源利用率低10%以上；溶液結晶中的溶劑毒性、安全性不容忽視，VOC問題較為嚴重；結晶方式仍以間歇結晶為主，這會帶來過程效率底、物耗能耗大、批間差異等問題；晶體產品質量不高導致后續分離提純難度加大，后處理效率及后加工操作煩瑣、效率低；傳統的結晶設備存在著簡單控制、經驗設計的低效率、高能耗等問題。因此，制藥工業中的結晶環節急需創新發展清潔生產技術。

本文面向制藥結晶中的清潔生產，針對目前國內制藥結晶存在的上述問題，根據清潔生產要求所倡導的源頭治理、全過程清潔控制的核心治理思想，從綠色結晶、晶體工程、連續結晶、智能設備4 個方面，結合相關案例，總結了國內外制藥結晶中清潔生產的設計思路和技術手段，探討了制藥結晶中的清潔生產發展方向。對國內制藥工業清潔生產具有一定的實際意義。

1 綠色結晶

制藥工業中的結晶方式基本為溶液結晶，溶液結晶過程中往往涉及多種溶劑的添加，由此帶來的溶劑毒性、安全性，母液廢料的處理及晶體產品的VOC 排放等問題不容忽視，是結晶技術實現清潔生產的重要課題。綠色結晶的目標，就是優化結晶過程中的物料添加過程和料液循環過程，以達到清潔生產。

A 晶型鹽酸帕羅西汀為抗抑郁新藥，國外專利[9-10]在該產品的溶劑化合物制備、脫溶劑過程和A 晶型產品的結晶過程中涉及了3 種有毒溶劑，如圖1 所示。天津大學發明專利技術[11]采用一種綠色溶劑對有毒溶劑進行了替代，從源頭避免了溶劑帶來的污染問題。同時，溶劑的綠色化、減量化使A晶型鹽酸帕羅西汀結晶工藝大大簡化，實現了一步法結晶，在設備成本、能耗物耗等方面均做出了對清潔生產有利的改進，如圖2 所示。

圖1 國外專利溶劑使用情況簡圖Fig.1 Scheme of foreign patent using 3 toxic solvents

圖2 天津大學專利綠色溶劑一步法結晶簡圖Fig.2 Scheme of one-step preparation with one clean solvent by Tianjin University

天津大學的王震等[12]研究從頭孢曲松生產母液中回收2-巰基苯并噻唑(以下簡稱M)，提出了蒸發結晶-加堿聯合處理回收M 的新工藝。該工藝不需要大量水的加入，降低了溶劑回收系統的能耗，酸堿用量少，無二次污染，不堵塞管道，已成功用于工業化生產。曹廣祥等[13]建立了從制藥工業的廢結晶母液中回收異辛酸的方法，回收率達到80.25%。回收的異辛酸經成鹽，可循環用作結晶工序的成鹽劑。同時，結晶母液的兩個環保指標，化學需氧量（COD）和氨氮（NH3-N）分別下降了71.87%和73.89%，對清潔生產有重要意義。朱英剛等[14]在綜述維生素C 母液回收利用的方法中，對模擬移動床、陰離子樹脂吸附、成鹽結晶以及利用維生素C 母液制備草酸等技術進行了比較，并指出，成鹽結晶母液回收利用方式實現了從維生素C 廢母液中提取出較高純度的古龍酸鈉，在清潔生產方面有更大優勢。張慶武等[15]對滲透汽化膜技術應用于磷霉素鈉結晶母液回收過程進行了可行性研究。新回收工藝無須添加原工藝中的乙二醇和醋酸鉀溶劑，用水量降低72%，在避免污染溶劑加入，節水節能方面卓有成效。

制藥工業中的含鹽廢水一般采用蒸發結晶方式處理。李玲密等[16]總結了多效蒸發過程中的順流、逆流、平流加料方式特點，并介紹了多效蒸發中常見的升膜/降膜蒸發器，強制循環蒸發器，Oslo型蒸發器、DTB 型結晶器、FC 型結晶器等現代蒸發器和結晶器。隨著清潔生產要求不斷提高，蒸發結晶技術也不斷升級創新以提高治污能力[17]：多相流蒸發與MVR結合，傳熱系數提高20%，節能15%，不結垢且能防垢除垢；多種結晶技術并用分離高純度工業鹽，達到變廢為寶的效果。

結合清潔生產總體要求和3R 原則（reducing，reusing，recycling），制藥工業中結晶工藝實現清潔生產的主要途徑如下。

（1）進化替代。權衡考慮結晶熱力學和結晶動力學篩選綠色高效溶劑，盡量選擇單一溶劑，兼顧安全性與經濟性。

（2）減量化。減少溶液結晶中有機溶劑和水等消耗，提高結晶單程收率，降低三廢（固、液、氣）排放量。

（3）再利用。采取結晶母液循環套用和副產品回收利用，進一步開發結晶母液回收中的分離提純特別是結晶技術

（4）再資源化。開發節能環保的結晶技術處理含鹽廢水，提取精制工業鹽。

為實現清潔生產，可在實際過程中對以上途徑進行整合應用，以實現更優效果。

2 晶體工程

晶體工程關注的是晶體產品本身的特性，如晶型、晶習、堆密度、純度、溶劑化合物等，及其制備手段。這些特性會直接影響到結晶工藝及下游工藝的復雜程度，進而對設備成本、能耗物耗、排污情況造成一系列影響。

以我國青霉素產品的發展為例，相關企業應用天津大學承擔的國家“八五”重大科技攻關項目的成果——青霉素結晶專利技術[18]后，該產品晶習得到了大幅度的躍升(圖3)，結晶工藝簡化，能耗下降70%，溶劑消耗下降30%，三廢排放下降30%，實現了大幅度節能、降耗、減排效果。至今我國青霉素已占據國際市場份額85%以上。

圖3 青霉素產品優化前后的SEM 圖（200 倍）Fig.3 SEM pictures of sodium salt of penicillin G (×200)

纈沙坦結晶工藝通常選用的溶劑有烷烴、酮、酯、乙腈[19-21]。天津大學與華海制藥研發無定形態纈沙坦結晶工藝，發現相比晶態具有更高的生物利用度，更適合作為藥物的活性成分。但新溶劑的篩選導致產品形成溶劑化合物，且呈須狀（圖4），使冷凍析晶周期長達30～40 h，精制收率低于80%，酯含量高于50%，烘干周期48 h 以上，烘干操作步驟復雜，能耗高，烘干過程中溶劑排放量大，難以回收，污染環境。天津大學利用晶體工程學進行優化后，晶體形態得到大幅改善（圖5、圖6），由長須狀轉變為粒狀，比表面積由原來的0.532 m2·g-1縮小至0.287 m2·g-1，良好的晶體特性大幅提高過濾、洗滌、干燥性能，使后處理工段的設備要求大幅降低，設備成本及維護成本降低，減少廢物排出，最終使結晶周期縮短2/3；過濾周期縮短2/3，濾餅中酯含量下降10%；干燥周期縮短3/4；結晶精制收率提高10%，保證了結晶過程中的清潔高效。

圖4 “放桶”工藝制備纈沙坦晶體電子顯微鏡圖片（40 倍）Fig.4 Electron microscope pictures of valsartan prepared by original technology (×40)

圖5 釜內冷卻結晶的纈沙坦晶體電子顯微鏡圖片（40 倍）Fig.5 Electron microscope pictures of valsartan prepared by inner-cooling crystallization (×40)

圖6 釜內冷卻結晶配合萃取轉相工藝制備的纈沙坦晶體SEM 圖片（60 倍）Fig.6 SEM image of valsartan prepared by inner-cooling crystallization & extraction (×60)

片劑在口服藥中占有50%的份額，所有的藥劑生產中約占有70%。制片工藝一般有3 種：濕法造 粒、干法造粒和直接壓片。其中濕法造粒最為復雜，基本工序為：研磨-混合-造粒-干燥-壓片-包衣。直接壓片則省去了混合、造粒和干燥過程，從而節省設備空間，勞動成本，縮短工時，降低物耗能耗。因此片劑采用直接壓片工藝符合當今清潔生產的需求。但直接壓片依賴于4 點：藥物晶體的流動性，粒子大小分布，堆密度，可壓縮性。這對晶體工程提出了較高的要求。天津大學研發球形結晶技術，制得的產品流動性高，粒度均勻，可壓縮性強，為直接壓片工藝提供了良好的上游工藝優勢，為下游的直接壓片工藝創造了十分有利的條件。以頭孢噻肟鈉球形結晶為例，傳統結晶產品晶體粒度過小、粒度分布不均勻、純度較低，結晶過程中極易出現聚結成膠現象，導致后處理工藝成本上升，無法做到清潔生產要求。采用球形結晶工藝后，可進行直接壓片，后處理過程清爽簡潔（圖7）。整體工段在清潔生產方面得到了全面提升。

圖7 頭孢噻肟鈉產品優化前后的SEM 圖（100 倍） Fig.7 SEM images of Cefotaxime Sodium (×100)

晶體工程可以通過改善甚至改變晶體的晶習、晶型、比表面積、堆密度、流動性等特性，來降低結晶過程以及后處理過程的工藝復雜度，達到清潔生產目的。晶體工程實現清潔生產通常以如下幾個方面為指標。

（1）晶體形貌呈顆粒狀、棒狀、粒度均勻，使結晶過程中的過濾、洗滌、干燥環節清爽簡潔，無須高規格設備和額外溶劑加入即可實現工藝達標。

（2）避免溶劑化合物的形成，從而避免干燥過程中的溶劑揮發造成污染。

（3）特殊的晶體成品形貌，實現直接壓片。

（4）晶習完整、堆密度高的粉末性質，避免生產環境的粉塵污染，使生產環境綠色化

3 連續結晶

為保證產能效率，制藥工業往往追求連續操作替代間歇操作，從而有效控制設備設計、過程控制、物耗能耗的成本。每一個生產環節的連續化和再優化升級，都可能減少溶劑加入量，降低或避免三廢排放。

6-APA，即6-氨基青霉烷酸，是青霉素的母核，半合成β-內酰胺抗生素生產的重要中間體。其生產工藝自20 世紀70年代至今，分別經歷了化學法、工業鹽法、萃取直通法、直通脫色法[22]的生產工藝演變，其連續制造工藝日趨簡潔高效節能，在清潔生產方面具有代表性。目前傳統的直通法工藝如下：

該套工藝省去了青霉素結晶這一生產環節，并優化了后續工藝，較化學法、工業鹽法已經有了較大改善，但其反萃、蒸餾和結晶環節均為間歇操作，缺乏連續化、規模化的工程技術，由此導致的設備物耗、勞動力消耗、能源利用、廢物排放等問題依然突出。天津大學針對間歇反萃和間歇蒸餾環節進行了工藝優化，升級為連續反萃和連續降膜蒸餾脫脂工藝。生產周期由原來的9 h 縮短至3 h；萃取、蒸餾兩個工段的綜合收率提高7.92%，這意味著溶劑總用量大幅減少；同樣的產量條件下傳統生產工藝需要使用4 個大體積反萃罐和4 個結晶脫酯罐，需要廠房面積大，能源動力消耗大；直通生產工藝則只需要增加2 臺離心機和1 臺薄膜蒸發器即可完成該環節生產；最終成本下降22.97%，為清潔生產做出了努力。

目前，改進直通法中的結晶環節仍為間歇操作，已成為了制約整個連續制造環節的關鍵點，連續結晶是直通法清潔生產的后續發展方向。國內大部分制藥結晶停留在間歇操作（冷卻、溶析、反應）階段。間歇結晶的產品質量的局限性，有可能導致后續工藝（過濾、干燥、研磨等）操作困難。此外，間歇結晶往往涉及晶種的頻繁使用，加之混合/過控能力較弱，導致批次間的質量波動，甚至有單批操作失敗風險。隨著結晶技術的不斷進步，連續結晶已經成為產品優化、節能降耗的新技術趨勢，在農藥、食品生產等領域已經有較為廣泛的應用。徐國明等[23]根據實際料液中的草甘膦的溶解度和過飽和度特性，建立了由兩個Krystal 結晶器串聯組成的年產10 kt 草甘膦連續結晶系統。節能降耗達50%以上，且可穩定連續運行60 d 以上。吉達聯合糖業[24]的立式連續煮糖罐（VKT）自2007年起得以成功運行，裝置利用率、運行效率、節能效率等方面均有所提升，成本降低28%。從以往的連續結晶案例[25-27]中可以看到，連續結晶往往具有更高的安全性、更優質的產品質量、節省設備占地空間、提高產能、放大過程簡單、便于實時監控產品質量、傳質傳熱效率提高等優勢。因此，將連續結晶技術應用于制藥工業，有望提高產品質量，實現清潔生產。江蘇江山制藥有限公司[28]初步嘗試采用連續結晶生產工藝代替間歇生產工藝生產維生素C，解決了維生素C 懸浮液沉降的問題，減少了熱敏性維生素C 的氧化問題，合理的二次蒸汽使用及合適的真空系統提高了蒸汽的利用率，降低了蒸汽消耗。同時指出，在清潔生產方面，連續結晶工藝為調整粒度和循環母液量，優化蒸汽循環系統提供了較大改進空間。

目前，國際制藥工業中的連續結晶設計模型主要有兩種：MSMPR（mixed suspension mixed product removal）和PFR（plug flow reactors）[29]。采用MSMPR 模型（圖8）設計的結晶裝置的優勢在于溫度易控，維修費用低，維修操作簡易，系統替換操作簡單，其劣勢為產品粒度范圍較寬。需要指出的是，通過采用多級結晶器串聯結晶，可使粒度分布變窄，因此在設備成本允許的情況下，也可實現粒度控制。采用MSMPR 模型設計的維生素C 連續結晶過程國外已開展了相關研究（圖9）[30-31]，在連續結晶動力學方面有所進展，停留時間900 s 即可達到平均粒度0.218 mm，生產周期的縮短帶來的能耗物耗的下降十分明顯。

相對于MSMPR，采用PFR 模型（圖10）設計的連續結晶裝置，其優勢在于更高的效能，設備故障率低，可長時間運行，劣勢為溫控困難，維修費用高，設備復雜，存在堵管問題。

隨著對清潔生產要求的提高，連續制造工藝會得到推廣，連續結晶技術也會隨之受到重視。同時也應看到，設備的堵管問題不容忽視，堵管的預防與疏通技術有待攻關。制藥工業中的連續結晶設計，目前尚無可靠的軟件模型輔助過程模擬設計。在這些挑戰被逐一攻克后，連續結晶在制藥領域的優勢會日益明顯。

圖8 兩級溶析冷卻連續結晶MSMPR 流程Fig.8 An example of two-stage antisolvent/cooling crystallization MSMPR cascade

圖9 維生素C 的MSMPR 連續結晶裝置流程Fig.9 Scheme of laboratory DT MSMPR crystallizer system for continuous mass crystallization of vitamin C

圖10 多級溶析連續結晶PFR 流程Fig.10 Schematic process flow diagram of continuous crystallization system with multistage antisolvent addition

4 智能設備

傳統結晶設備往往在多方面考慮不足：在設備外形設計上，對晶漿流體力學研究不足，結晶釜及攪拌槳器型過于簡單，降低甚至破壞結晶的成核與生長，導致在晶體工程、連續制造方面的一系列問題，廢料廢液隨之而來；設備功能單一導致操作單元過多，物耗能耗增加；設備體積較小，一味通過重復增加生產線來增加產量，生產資源缺乏有效整合導致浪費，不利于清潔生產。因此，研發智能高效清潔的現代化結晶設備，是實現綠色結晶、晶體工程和連續結晶的基礎與保障。

4.1 現代結晶器設計

結晶器的主要部分為攪拌槳和結晶器型。圓盤渦輪槳是典型的徑流攪拌槳，其加工較為簡單，是化工領域經常使用的傳統槳型，但長期的應用與研究發現，徑流式槳能耗高、噪聲大、剪切力過強和設備大型化困難[32]。傳統的結晶器外形簡單，無法配合晶漿流場。以上諸因素導致結晶過程中容易產生結壁，需要定時停車清洗，產生額外產品廢渣，頻繁開停車導致物耗能耗升高。

軸流式攪拌槳葉輪產生的流體流動基本軌跡是沿攪拌軸的方向，平行于攪拌軸。這類葉輪產生的流型使軸向有很大的排出流量，所以液體的循環性能較好，剪切作用較小，適用于結晶過程[32]。國內對軸流槳研究起步較晚，從20 世紀80年代后期開始，不僅對軸流槳的結構（CBY 槳、LA 槳、MT槳、JH 槳等）進行開發，同時對其流場特征、動力學特性、泵送能力、循環時間分布等進行基礎研究和探討。張鎖龍等[33]對45°折葉槳、推進槳和JH型軸流槳的性能進行了比較。華東理工大學聯合化學反應工程研究所研究了槳徑大小、有無擋板、槳葉位置、通氣等因素對攪拌性能的影響[34-35]。趙學明等[36]利用磁粒子流動跟蹤法測定了軸流式攪拌釜內的循環時間分布。這些研究成果為軸流槳的設計和應用提供了參考。

為配合整體的晶漿流體特性，結晶釜外形設計也尤為關鍵。以結晶釜底設計為例，天津大學在結晶器設計實踐中發現，圓弧式釜底并不利于軸向流動。W 形釜底設計，有利于配合軸流式攪拌槳，對晶體的成核與生長起到綜合的提升效果。

4.2 設備集成化

天津大學的郝紅勛、王福軍[37-38]對地塞米松磷酸鈉結晶工藝進行了研發，提出反應-溶析耦合結晶新工藝，代替原工藝的兩釜操作（圖11），在一個結晶釜中進行反應和溶析兩個過程，實現設備集成（圖12）。在結晶熱力學、介穩區、動力學以及參考實驗室小試研究結果的基礎上，通過分析建立了地塞米松磷酸鈉反應-溶析結晶的經驗優化操作時間表；完成了新結晶過程的年產60 t 規模的工業生產線的設計和實施。結果表明：新工藝產品質量顯著優于原工藝產品，產品外觀為白色柱狀晶體，晶形完美，產品主粒度大，粒度分布均勻，產品含量達到99%以上，質量指標完全符合EPⅣ版國際先進藥典，達到了國際先進水平；結晶過程收率較原工藝平均提高了2.24%。產品殘留水分下降50%，殘留乙醇下降90%，并完全避免甲醇殘留。結晶設備的集成化對該藥品的清潔生產起到了可觀效果。

圖11 地塞米松原工藝裝置Fig.11 Scheme of dexamethasone crystallization

圖12 地塞米松耦合結晶裝置簡圖及實際照片Fig.12 Scheme and actual device of dexamethasone integration crystallization

天津大學的楊志勇發明的“五合一”集成結晶裝置[39]將濃縮、真空（冷卻）結晶、真空（加壓）抽濾、洗滌、干燥等數個單元操作串聯在同一臺裝置內完成。減少了設備投資、占地面積，杜絕了危毒物質的跑冒滴漏現象，縮短了生產操作周期，提高了收率和產品質量。

4.3 大型化設備及一器多用

制藥工業中的結晶器一般在1～10 m3，提高產量以重復增加生產線的方式為主。而目前國內單個結晶器已經可以做到100 m3左右的體積，在保證晶體質量的前提下，通過采用大型化結晶設備提高產量，可降低跑冒滴漏風險，節省大量配套儀器設備，更具有整合、節省資源優勢。此外，在結晶器設計方面，應注重設計的通用性，可綜合考慮工段特點，采取一器多用的方式來減低成本，優化工段。

5 結 論

清潔生產是制藥工業未來的發展方向，國內制藥結晶技術相對落后，在結晶工藝方面，有毒溶劑添加較多，工藝流程煩瑣，較差的晶體產品特性導致后續工藝復雜度和生產成本上升，晶體殘留溶劑過多導致VOC 揮發嚴重，設備落后使能耗物耗、廢料廢渣增多。針對以上問題，從4 個方面討論并總結了制藥結晶中的清潔生產的手段和發展方向：發展綠色結晶工藝，在篩選使用綠色高效溶劑的基礎上，做到單一、減量化使用，提高單程結晶收率，間接降低三廢排放，結晶母液和副產品再利用和資源化；通過晶體工程學優化晶體產品的形貌和界面特性，使過濾、洗滌、干燥、壓片環節大幅簡化，避免溶劑化合物的形成，從而避免干燥過程中的溶劑揮發造成污染；優化升級連續制造過程，研發連續結晶工藝，整體提升結晶質量，減輕排污壓力；設計智能化的結晶設備，配合升級工藝，實現流體力學優化和設備集成化。

面向清潔生產需求，現代制藥結晶技術仍然面臨許多挑戰，如溶劑篩選的理性設計、藥物晶體工程學、連續結晶技術、過程分析和模擬技術、大型結晶設備設計與控制等，還有待科研工作者開拓產學研合作平臺積極開展研究，以促進現代制藥結晶技術面向清潔生產的要求快速發展。

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