化濁解毒方聯合二甲雙胍對2型糖尿病患者腸促胰素GLP-1的影響*

王　斌，吳深濤（天津中醫藥大學第一附屬醫院內分泌科，天津300193）

·臨床論著·

化濁解毒方聯合二甲雙胍對2型糖尿病患者腸促胰素GLP-1的影響*

王斌，吳深濤
（天津中醫藥大學第一附屬醫院內分泌科，天津300193）

［目的］觀察化濁解毒方聯合二甲雙胍對2型糖尿病（T2DM）患者血清胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的影響。［方法］篩選符合濁毒內蘊證型的T2DM患者，隨機分為治療組和對照組。治療組在常規治療基礎上加服化濁解毒方，8周后評價患者臨床證候的改善情況，檢測血糖、胰島素及GLP-1等相關指標。［結果］治療后，治療組較對照組臨床癥狀體征明顯改善，血糖、糖化血紅蛋白水平明顯降低（P＜0.05），GLP-1分泌顯著增加（P＜0.01），胰島素水平無明顯變化。［結論］化濁解毒方聯合二甲雙胍能增加T2DM患者GLP-1分泌，從而增強其降糖療效。

2型糖尿病；化濁解毒方；胰高血糖素樣肽-1

DOI：10.11656/j.issn.1672-1519.2015.07.04

近年來，血清胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）因其多途徑降糖作用，成為糖尿病治療研究的熱點。化濁解毒方是天津中醫藥大學第一附屬醫院內分泌科治療糖尿病的有效驗方，本次臨床觀察以此方為研究對象，觀察其對GLP-1的影響，探究其降糖機制與GLP-1的關系。

1　臨床資料

1.1病例來源本研究納入的病例，均來源于2013年6月—2014年1月天津中醫藥大學第一附屬醫院內分泌科門診患者。

1.2診斷標準

1.2.1西醫診斷標準采用目前國際上通用的1999年世界衛生組織（WHO）專家咨詢報告中建議的糖尿病診斷及分型標準（世界衛生組織非傳染性疾病監測部，日內瓦會議），凡符合下述條件之一者可診斷為2型糖尿病：1）有糖尿病癥狀，并且任意時間靜脈血漿葡萄糖水平≥11.1mmol/L（2g/L）或。2）空腹靜脈血漿葡萄糖（FBG）水平≥7.0mmol/L或。3）口服葡萄糖耐量試驗中，餐后2 h血糖（2 h PG）水平≥11.1mmol/L。

1.2.2中醫診斷標準根據衛生部2002年《中藥新藥治療消渴病臨床研究指導原則》［1］及《糖尿病中醫防治指南》［2］制定消渴病診斷標準如下：凡具有口渴多飲、消谷易饑、尿多而甜、形體漸見消瘦等證候者即可確診。濁毒內蘊證中醫辨證依據：主癥為口干，口苦黏膩，脘腹脹滿，大便黏滯不爽；次癥為頭身困重，倦怠乏力，皮膚褐斑或癤腫；舌脈為舌黯紅，或見瘀點瘀斑，苔濁、黃膩或燥，脈弦滑或濡數。具備典型舌質和其他（癥狀和舌苔）至少4項，參考脈象，即可辨證［3-6］。

1.3納入標準1）西醫診斷符合2型糖尿病標準，且FBG＜13.9mmol/L。2）符合上述中醫診斷標準，中醫證候診斷屬消渴病濁毒內蘊者。3）未曾使用或近1 a未使用外源胰島素，GLP-1類似物及DPP-IV抑制劑。4）年齡18～65歲。5）近1個月內無糖尿病酮癥、重度感染和原發心、肝、腎功能嚴重衰竭者。6）自愿參加本試驗，同意按照研究方案要求治療并接受評估的患者。

1.4排除標準1）1型糖尿病。2）1 a內或目前在使用外源性胰島素，GLP-1類似物或二肽基肽酶（DPP-IV）抑制劑。3）年齡在18歲以下或65歲以上者。4）近1個月內有糖尿病酮癥，酮癥酸中毒以及重度感染，或有嚴重并發癥及其他疾病患者。5）血壓未經控制或經控制后，收縮壓＞160 mmHg（1mmHg=0.133 kPa，下同）或舒張壓＞100mmHg者。6）治療期間合并使用利尿劑、β受體阻滯劑等藥物對血糖有影響作用的患者。7）治療期間合并使用其他中藥的患者。8）妊娠、準備妊娠或哺乳期婦女。9）精神或法律上的殘疾患者；懷疑或確有乙醇、藥物濫用史，或存在易造成失訪的情況。10）3個月內參加過其他臨床藥物研究的患者。

2　研究方法

2.1分組方法將符合本研究納入標準的患者80例，按1∶1對照原則，采用簡單隨機方法分為中藥治療組和對照組，每組40例。具體方法：采用SPSS 18.0統計軟件包產生隨機種子數及隨機數字后平均分為2組，并制成RP隨機分配卡，給不透明信封依次編號，并將卡片放入相同序號的信封內；按照患者入組順序拆封相同編號信封，嚴格遵守內部卡片有序號分組及治療。

2.2治療方法

2.2.1基礎治療貫穿整個試驗周期，包括飲食指導和運動干預［7］。

2.2.2藥物治療兩組患者均給予二甲雙胍腸溶片250mg，口服，每日3次（生產商：北京圣永制藥有限公司；批號：H10980064）。治療組加服自擬化濁解毒方，每日1劑，水煎2次，取藥汁300m L，每次150mL，早晚飯后0.5 h溫服（藥材均由天津中醫藥大學第一附屬醫院中藥房提供）。藥物組成：柴胡、黃芩、炙大黃、枳殼、半夏、白芍、白僵蠶、蟬蛻、姜黃、黃連、佩蘭、干姜、鐵線草。

2.2.3觀察療程兩組均以治療4周為1個療程，連續觀察2個療程。

2.3臨床指標觀察

2.3.1臨床資料和安全性指標性別、年齡、病程，血常規、尿常規、便常規、肝功能（ALT、AST）、腎功能（BUN、Cr）、心電圖。

2.3.2實驗室指標空腹GLP-1，應用酶聯免疫吸附方法，委托北京華英生物技術研究所檢測；空腹血清胰島素，應用放射免疫分析方法測定；血糖，采用葡萄糖氧化酶法測定。

2.3.3中醫癥狀積分評價觀察口干、口苦黏膩、頭身困重、倦怠乏力、脘腹脹滿、小便赤濁、大便黏滯、大便干燥等癥狀治療前后變化，采用評分法。

2.4中醫證候療效評定標準參照衛生部《中藥新藥治療消渴病臨床研究指導原則》［1］制定：1）臨床痊愈：中醫臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%。2）顯效：中醫臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%。3）有效：中醫臨床癥狀、體征均有好轉，證候積分減少≥30%。4）無效：中醫臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。

2.5統計學方法采用SPSS 18.0軟件，計量資料符合正態分布者，采用均數±標準差（x±s）表示，組內前后比較采用配對t檢驗；不符合正態分布者，采用中位數，（四分位數間距）表示，采用秩和檢驗。計數資料以例數、構成比及率表示，組間比較采用卡方檢驗。假設檢驗統一使用雙側檢驗，以P≤0.05為差異有統計學意義。

3　臨床資料基線分析

結果見表1和表2。

試驗共入組80例，因受試者失訪脫落6例，剔除0例，最終完成74例。如表1、表2所示，兩組患者性別、年齡、病程，以及兩組間合并高血壓、冠心病、血脂異常患者分布特征等各項指標經統計學分析，均無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。

表1　兩組患者性別、年齡、病程比較Tab.1 Comparison ofgender，age，courseof the disease between twogroups

表2　各組高血壓、冠心病與血脂異常患者構成比比較Tab.2 Com parison of proportion about hypertension，coronary heart diseaseand dyslipidem ia between twogroups

4　試驗結果

4.1化濁解毒方對FBG、2 hPG、糖化血紅蛋白（HbA1c）的影響治療前，兩組患者FBG、2 hPG、HbA1c比較無統計學差異（P＞0.05），提示具有可比性。治療后，兩組FBG、2 hPG、HbA1c水平均有下降（P＜0.01）。與對照組相比，治療組上述指標下降更明顯（P＜0.05），提示化濁解毒方能明顯降低血糖。結果見表3。

表3　兩組治療前后FBG、2 h PG、HbA1c比較（x±s）Tab.3 Com parison of FBG，2 h PG，HbA1c beforeand after the treatmen tbetween tw ogroups（x±s）

4.2化濁解毒方對胰島素（FINS）及空腹GLP-1水平影響治療前，兩組患者FINS、空腹GLP-1比較無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。FINS：兩組治療后均無明顯改變（P＞0.05）；治療后組間比較無統計學差異（P＞0.05），提示化濁解毒方未能明顯促進空腹胰島素分泌。空腹GLP-1：治療組治療后GLP-1分泌明顯增加（P＜0.01），對照組無明顯變化（P＞0.05）；治療后組間比較差異有統計學意義（P＜0.01），表明化濁解毒方能顯著促進空腹GLP-1分泌。結果見表4。

表4　兩組治療前后FINS與空腹GLP-1水平比較（x±s）Tab.4 Com parison of FINSand fastinggLP-1 levels beforeand after treatmentbetween twogroups（x±s）

4.3中醫證候積分及療效的比較治療前，兩組癥狀總積分比較無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。治療后兩組證候積分均顯著降低（P＜0.01），組間比較差異有統計學意義（P＜0.01）。治療組總有效率為88.9%，對照組總有效率為60.5%，經χ2檢驗，差異有統計學意義（P＜0.01）。提示化濁解毒方能更好的改善患者臨床癥狀體征。結果見表5、表6。

表5　中醫證候積分比較Tab.5 Comparison of traditionalChinesemedicine syndrome integral

表6　兩組臨床療效比較Tab.6 Com parison of the clinicalefficacy between twogroups

5　討論

自La Barre［8］提出胃腸道內存在胰腺內分泌的調節物，并稱之為“腸促胰島素”后，關于消化器官活動對代謝的影響一直為人關注。GLP-1是由回、結腸黏膜內L細胞分泌的一種多肽類腸源性激素，主要在葡萄糖、氨基酸等營養物質刺激下分泌釋放，同時受內分泌和神經系統共同調節［9-10］。現代研究已經從生理學和藥理學角度，證實了GLP-1正是“胃-腸-胰島素軸”的信息傳遞物質之一［11-12］。實驗表明，隨著糖尿病病程進展，血清GLP-1水平會逐漸降低，尤其表現在進餐后［13］。雖然具體病理機制尚不清楚，但與胃腸道對食物的敏感性降低、持續高血糖的毒性作用等密切相關。

西醫糖毒性作用的發生，與中醫濁毒理論的形成密切相關。血糖增高，則會導致外周組織對胰島素的反應性和敏感性逐漸降低，胰島β細胞則由最初的代償性分泌胰島素過多，轉變為失代償分泌胰島素過少，最終產生糖毒性。這一西醫病理學過程，與中醫氣機壅滯、血濁內瘀，繼而釀生毒性的病機具有高度相似性［14-15］。高血糖加重GLP-1受體后水平缺陷，致GLP-1作用障礙，則與血中濁邪釀毒后兩者常相生互助為虐，再傷臟腑氣血、脾腎俱耗之漸進性病理變化規律相近［16-17］。所以，脾胃功能失調，致氣機壅滯、血濁內瘀，繼而釀生毒性，終致濁毒內蘊的中醫病機特點，與2型糖尿病患者糖毒性導致GLP-1水平下降的病理機制不謀而合。

化濁解毒方是經過長期臨床實踐，根據糖尿病濁毒病機演變規律，以化濁泄濁，輔以解毒清熱制定的方劑［18］。根據化濁解毒方主要通過整體調節胃腸功能，改善糖脂代謝角度考慮，其降糖機制可能與“胃-腸-胰島軸”具有相關性［19］。二甲雙胍作為目前國內外主要糖尿病指南推薦治療2型糖尿病的首選用藥，不僅直接抑制肝臟糖異生作用，同時還對減輕胰島素抵抗、減少小腸內糖吸收等作用［20］。中藥化濁解毒方與二甲雙胍聯合應用，從降糖作用機制和靶點既有協同性，又有互補性，提高降糖療效［21-22］。本次臨床觀察發現，治療組較對照組血糖明顯降低、空腹GLP-1水平增高、臨床癥狀體征明顯好轉，但FINS分泌增加不顯著。由此推測，化濁解毒方聯合二甲雙胍可能通過整體調節胃腸功能，進而促進T2DM患者GLP-1分泌，最終通過“胃-腸-胰島軸”刺激胰島素分泌，增加其降糖療效。但由于檢測指標的不完善，其促進GLP-1分泌的具體機制，仍待進一步研究。

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（本文編輯：滕曉東，于春泉）

E ffect of removing turbidity and detoxication decoction com bined w ithmetform in on serumgLP-1 in patientsw ith type2 diabetes

WANGBin，WUShen-tao
（Departmentof Endocrinology，FirstAffiliated HospitalofTianjin University ofTraditionalChineseMedicine，Tianjin 300193，China）

［Objective］Toobserve theeffectof removing turbidity and detoxication decoction combinedwithmetformin on serumgLP-1 in patientswith type2 diabetes.［M ethods］Select patientswith type2 diabeteswhobelong to turbidity and detoxication syndrome，and divided into treatmentgroup and controlgroup randomly.The treatmentgroup added removing turbidity and detoxication decoction on basisof conventional treatment.Evaluate the clinical symptoms and signs，also detectbloodglucose，insulin，GLP-1 and other biochemicalindexesafter8 weeks.［Results］The twogroupsshowed no difference before treatment.Compared with the controlgroup after treatment，the clinical symptoms and signs of treatmentgroup significantly improved，bloodglucose andglycated hemoglobin levels remarkably decreased（P＜0.05），GLP-1 secretion increased obviously（P＜0.01），butno differences in insulin level.［Conclusion］The blood sugar regulation effectof removing turbidityand detoxication decoctionmay be related to the promoting secretion ofGLP-1.

type2 diabetes；removing turbidity and detoxication decoction；GLP-1

R587.1

A

1672-1519（2015）07-0397-04

國家自然科學基金青年基金項目（81102578）。

王斌（1978-），男，副主任醫師，主要從事糖尿病及其并發癥的中醫藥防治工作。

吳深濤，E-mail:shtaowu@163.com。

（2015-01-20）