孕烷X受體對細胞色素P450 CYP3A基因表達的調控在中藥配伍禁忌及中藥毒性早期預測中的應用

李 晗，王宇光，高 月（1.天津中醫藥大學，天津 330007；.軍事醫學科學院放射醫學研究所，北京 100850）

孕烷X受體對細胞色素P450 CYP3A基因表達的調控在中藥配伍禁忌及中藥毒性早期預測中的應用

李 晗1，2，王宇光2，高 月2
（1.天津中醫藥大學，天津 330007；2.軍事醫學科學院放射醫學研究所，北京 100850）

中藥配伍禁忌是藥物與機體相互作用本質的具體體現，是中藥配伍理論的重要組成內容。毒性早期預測是藥物安全性評價的重要組成部分。快速、早期獲得藥物可能的毒性反應數據，建立一種簡單、可靠地中藥配伍禁忌和中藥毒性早期預測方法，是當今毒理學領域研究的重點之一。孕烷X受體（PXR）是一種配體依賴性轉錄因子，大量臨床藥物作為其配體或激活劑通過激活PXR而誘導細胞色素P450 CYP3A （CYP3A）基因表達。聯合用藥過程中，PXR的激活可能會增加藥物發生相互作用和不良反應的風險，導致藥效降低甚至產生毒性。本文從PXR-CYP3A途徑為藥物相互作用研究提供分子學機制，以及為中藥配伍禁忌的研究和藥物毒性早期預測提供了新思路。

中草藥；藥物配伍禁忌；毒性早期預測；細胞色素P450 CYP3A；孕烷X受體；藥物代謝

隨著中藥的使用日益廣泛，中藥安全性問題與中藥不良反應逐漸被人們所關注。中藥含有豐富的天然活性成分，具有多種生理功能，但是中藥成分和藥理作用復雜，長期使用或與化學藥物聯用時可能對藥物代謝酶的表達或活性產生影響，降低藥效甚至產生毒性。傳統的用于中藥配伍禁忌研究以及中藥早期毒性預測的常規毒理學實驗方法因靈敏度低、周期長、花費多且需消耗大量實驗動物等缺陷而難以滿足現代藥物開發中進行高通量篩選的需求。核受體能結合經藥物設計而被修飾的小分子，從而調控相關疾病如糖尿病、代謝性疾病、骨質疏松、癌癥等［1］，并參與內源性物質和多種外源性物質，如藥物、污染物、致癌物質、殺蟲劑或環境化學藥品的代謝［2］。其中核受體家族中孕烷X受體（pregnane X receptor，PXR）作為關鍵的轉錄調控因子主要參與藥物代謝酶基因表達，改變酶活性，進而降低藥效甚至產生毒性。因此，有關基于PXR介導藥物代謝酶調控基因表達機制的研究成為了熱點，特別其對細胞色素P450 CYP3A（cytochrome P-450 CYP3A，CYP3A）在藥物的減毒、增毒與早期毒性預測方面的作用，更是毒理學和分子藥理學研究的重點。

1 中藥配伍禁忌

一段時間以來，由于公眾對中藥毒性知識匱乏，對中藥配伍禁忌更是知之甚微，在臨床治療過程中也對其安全性缺乏有效的監控。近些年，隨著國內外中藥“藥害”事件的不斷報道，國內外公眾對中藥安全性問題開始引起關注。中藥配伍禁忌的科學性是現代藥性理論爭論的焦點之一，然而現階段對其研究主要停留在文獻挖掘、物質基礎、生物效應以及毒性考察的階段，尚未對其內在機制做深層次研究。目前針對中藥配伍禁忌的方法與思路主要采用藥物代謝動力學方法。作為經典的藥物代謝動力學研究方法之一，中藥有效成分血藥濃度法適用于已明確有效成分或毒性成分的配伍中藥，例如黃連解毒散［3-4］和銀杏葉［5］。該法主要包括高效液相色譜法、液-質聯用法、氣-質聯用法、分光光度法、薄層掃描法、毛細管電色譜法以及原子吸收光譜法等。但因為儀器分析法檢測出的化學成分只是中藥配伍復方中繁多化學成分的一種或幾種，而不能全面反映中藥配伍所導致的有效成分或毒性成分的變化情況，不能百分百代表復方藥物代謝動力學，并且不能檢測有效成分不明的中藥配伍的藥物代謝。生物效應法也是研究中藥配伍禁忌的主要方法。中藥復方的組成成分主要分為有效成分和毒性成分，通過檢測2類成分的生物活性可以推測出復方整體在體內的大致過程。基于此原理，生物效應法主要分為藥理效應法和毒理效應法。藥理效應法是通過判斷藥物的藥效強度，以時間-效應關系和劑量-效應關系轉換為時間-劑量關系，從而得到藥物代謝動力學參數的方法。該法可將中藥在體內的動態變化藥理指標可逆且定量地反映出來，有利于有效成分尚不明確的中藥復方研究［6-7］。毒理效應法則是將動物急性死亡率和血藥濃度法中多點測定原理相結合，測定藥物蓄積性的方法，并以急性死亡率為判斷指標，即通過設計多組動物不同時間間隔的給藥方法，得出體內藥物的百分率在不同時間的動態變化，由此推算出藥動學參數。該藥物動力學研究方法適用于有效成分尚未明確以及成分繁多復雜的中藥復方研究，尤其適用于無合適化學定量方法的毒性中藥及復方的研究，但因需要大量動物實驗，工作量繁重，并不能滿足快速評價復方的需求［8-9］。所以，建立一種基于體外培養的快速篩選評價平臺對于中藥配伍禁忌研究具有重要意義。

2 中藥毒性早期預測

藥物研發是一個高投入、高回報、高難度的產業。在藥物臨床前階段，毒性問題是決定研發成敗的關鍵。所以，在研發階段盡早發現化合物的潛在毒性已成為毒理學研究的熱點。動物實驗是傳統藥物毒性預測常用的方法之一，但是采用實驗動物病理學及其相關生化指標來判斷藥物的毒性，存在工作量繁重、耗時長、評價效率低等情況。更重要的是，因為種屬差異，從動物實驗中獲得的數據并不能對人體發生的實際情況進行全面準確地預測［10-11］。20世紀90年代開始，隨著現代醫學技術的發展，在新藥發現階段，國外制藥公司采用毒理學與藥動學、藥效學、藥理學相結合的方法對新化學實體（new chemical entities，NCE）進行篩選和優化。通過綜合毒理學、藥動學、藥效學及藥理學的各項結果分析NCE的開發前景，挑選出候選新藥進行結構優化改造和進一步的后續研究。研究主要采取的方法有高通量與高內涵毒性篩選技術方法，例如細胞毒性篩選技術、一般毒性篩選技術、特殊毒性篩選技術等；現代組學技術方法，主要包括基因組學、蛋白質組學和代謝物組學技術，可分別預測藥物在基因水平、蛋白質水平和機體代謝這3個水平的毒性并對毒性作用機制進行深入研究；評價藥物的慢性毒性、致癌性和毒性作用機制的“基因敲除”和轉基因動物模型方法；以及毒性的定量結構活性模型（quantitative structure activity relationships，QSAR）和計算機輔助毒理學（in silico toxicology）的方法。與化學藥在毒性預測與評價研究領域的突飛猛進相比，中藥在此領域剛剛起步。隨著中藥使用的日益廣泛，臨床出現毒性甚至引起死亡等報道不斷增多，中藥安全性問題逐漸被人們所關注。傳統觀念認為，相比化學藥物，中藥更為安全，不良反應更少［12］。但是中藥也是由各種化學成分所組成的，這些化學成分在體內發揮治療作用的同時，也可能會產生不良反應，甚至損害某些組織和器官。因此，急需一套快速的中藥毒性預測方法。

3 CYP3A與其轉錄調節的關鍵因子PXR

3.1 CYP3A

人體特別是肝含有多種氧化酶和結合酶，其中CYP-450是許多同工酶組成的超家族，其對藥物代謝和藥物之間相互作用有著重要影響。作為外源性化合物的主要代謝酶，CYP酶主要存在于肝。在CYP超家族中，CYP3A亞型與藥物代謝最相關。CYP3A是細胞色素CYP超家族的主要成員，在內源性激素、膽汁酸和外源性化學物以及臨床藥物的代謝中起著關鍵作用［13-14］。CYP3A占肝微粒體P450總量的25%～28%，參與≥50%臨床常用藥物的代謝，目前已明確約有150多種藥物通過CYP 3A代謝，主要包括鈣拮抗劑、免疫抑制劑、大環內酯類抗生素、甾體避孕藥和抗病毒藥等。CYP3A可在保護機體在生理性高激素水平條件下免受損害，促進有毒化學物的降解等方面起到重要的作用［15］。另一方面，許多結構差異較大的化學物可誘導或抑制CYP3A的活性，這在臨床上可引起藥物間相互作用，降低藥效甚至無效，嚴重者則產生毒性作用［16-17］。

3.2 PXR

核受體是一類能與DNA應答元件結合的配體激活性轉錄調控因子，它們的主要功能是特異性調控發育、生殖、代謝相關基因的表達。其中包括許多重要的藥物靶分子，如維生素D受體、糖皮質激素受體和雌激素受體等［18］。PXR屬于核受體超家族（nuclear receptor superfamily，NR）中NR1Ⅰ亞家族的成員之一，參與大量的內源性和外源性化學物質的生物轉化。1997年，Kliewer等［19］克隆出小鼠PXR蛋白的全長互補DNA（cDNA），鑒于此受體可被一系列天然化合物或合成的孕烷所激活，故將其命名為PXR。幾年后，大鼠、家兔和犬等不同種屬動物及人的PXR也被相繼克隆。PXR是由配體結合域（ligand binding domain，LBD）和DNA結合域（DNA binding domain，DBD）組成。當外源物進入細胞后，直接與核內LBD結合，形成受體-配體復合物，然后再結合視黃醛X受體（retinoid X receptor，RXR）形成異二聚體，最后該二聚體與CYP3A基因啟動子上的PXR反應元件（PXR response element，PXRE）結合，誘導CYP3A基因的表達（圖1）。

圖1 孕烷X受體（PXR）激活靶基因細胞色素P-450 CYP3A（CYP3A）過程。RXR：視黃醛X受體；PXRE：PXR反應元件

與其他核受體不同，PXR的LBD結構較為特殊，兩股β折疊將伸直的螺旋插入一個可變的環中從而形成球狀配體結合腔，此腔具有潛在的擴展性，因此可容納各種大小的配體，具有潛在的擴展性，同時又與PXR配體的廣泛性有關［20］。研究顯示，哺乳動物PXR的DBD具有高度保守性，大約96%氨基酸序列相同，而LBD則存在明顯的種屬差異。人和大鼠PXR的LBD僅有76%氨基酸序列相同，提示不同種屬的PXR雖可調控相同或類似的靶基因表達，但配體的結合活性則具有較大的差別。另外研究發現，特定的氨基酸序列是決定LBD中特異性配體結合效能的首要因素。

3.3 PXR對CYP3A轉錄調控

研究顯示，PXR可通過調節CYP3A的轉錄活化保護機體免受潛在有毒化學物的危害。一系列證據表明PXR為CYP3A基因關鍵的調控因子。首先，選擇性地表達PXR的組織和表達豐度與CYP3A完全一致，主要分布于哺乳動物的肝、小腸和結腸組織中［21］。其次，PXR能與CYP3A基因啟動子上的PXR反應元件結合［22］。研究發現，PXR結合于嚙齒類動物CYP3A基因序列上的啟動子和（或）增強子上調的直接重復序列3（direct repeat 3，DR3）或結合于人的倒向重復序列6（everted repeat 6，ER6）。一旦PXR與這些部位結合，則會誘導CYP3A的轉錄。第三，多數CYP3A誘導劑均能結合并激活PXR，如利福平、苯巴比妥、克霉唑和磺吡酮（苯磺唑酮，sulfinpyrazone）等。最后，在體實驗研究發現，敲除自身pxr基因小鼠對鼠或人特異CYP3A的誘導劑均無響應，cyp3a mRNA的基礎水平沒有增加，但是轉染了人PXR（hPXR）后，人特異誘導劑對CYP3A產生誘導作用［23］。綜合以上結果可知，核受體家族成員PXR可能在CYP3A轉錄激活機制中發揮核心作用。

4 PXR-CYP3A途徑在中藥配伍禁忌及中藥毒性早期預測中的應用

中藥配伍對藥物代謝酶的影響可導致藥效的降低甚至產生毒性，所以從藥物代謝酶及其相關核受體的調控角度對配伍降效、減效和增毒的機制進行研究是揭示中藥配伍禁忌以及中藥毒性的重要環節。鑒于CYP3A4參與60%藥物的代謝，是體內最重要的藥物代謝酶之一，PXR介導的CYP3A調控途徑被認為是臨床藥物相互作用的重要分子基礎。同時PXR可被多種中藥激活，調控下游靶基因CYP450的表達，使藥物療效降低或消失，從而導致不利的藥物相互作用的產生，因此，PXR在中藥配伍禁忌與中藥毒性早期預測方面具有重要作用［24］。該方法簡單，操作方便，反應時間短，易于大量實驗及多次重復，能直接反映藥物對P450酶的誘導或抑制作用，并且它適合于所有通過CYP450酶代謝的藥物的研究。研究者不僅要在臨床用藥階段對PXR與藥物相互作用關系進行研究，更應在新藥研發與毒性早期預測階段對化合物與PXR-CYP3A的相互作用進行深入研究。當前，已有多種針對PXR-CYP3A途徑的研究技術體系被相繼建立并廣泛應用。

尋找藥物潛在的代謝物和藥物生物轉化途徑的研究中，以及新藥在臨床廣泛使用前，通常采用原代培養人肝細胞檢測這種藥物對CYP3A4基因表達是否具有誘導作用，原代培養人肝細胞是一種簡單而有效的模型。將原代肝細胞和藥物孵育，能得到相對大量高純度的代謝物，此法減少外界因素的干擾。研究顯示，當歸的有效成分白當歸素（byakangelicn）能顯著上調人原代肝細胞中的CYP3A4 mRNA及蛋白表達水平［25］。但人源肝細胞不易獲得，培養繁瑣且耗時，很難避免不同肝組織捐獻者之間肝細胞質量的個體差異。動物原代肝細胞又不能完全反映人CYP3A4的誘導特性。研究者將構建成功的堿性磷酸酶、半乳糖苷酶或熒光酶的報告質粒與含PXR序列表達質粒共轉染于細胞中，在化合物誘導下，根據報告基因中特異性酶的表達情況，間接測定化合物誘導CYP3A的能力。此法可對具有PXR激活作用的先導化合物進行初步篩選，從而快速、高效縮小下游的研究范圍。貫吐連翹（圣約翰草，Hypericum perfuoretum，St.John′s wort），主要用于治療抑郁和炎癥的非處方藥。報告基因分析顯示，其能激活PXR并誘導CYP 3A4的表達。聯合用藥時，可增加其他合用藥物的代謝率和清除率，例如，口服避孕藥、抗艾滋病藥物利托納韋和英地綱韋及免疫抑制劑環孢素［26］。但由于每次都要進行質粒轉染，操作繁瑣，又不能保證穩定性和重復性。而且，許多其他因子也對CYP3A轉錄活化產生影響。

研究者又建立基于PXR-CYP3A4通路的工程細胞株模型的穩定轉染的報告基因方法。利用Gaussia分泌型熒光素酶報告基因pGL4.17載體，將人PXR表達載體和報告基因載體共轉染HepG2細胞，通過G418壓力篩選獲得穩定轉染細胞株后進行單克隆培養。通過利福平和地塞米松等PXR激動劑驗證實驗，以及優化培養條件，建立藥物相互作用體外快速篩選模型。此模型可在藥物研發早期對化合物進行快速、大量的PXR活性篩選，間接判斷化合物能否誘導CYP3A。研究者采用此法檢測了118種中藥化學成分標準品后發現，靛藍、百秋李醇、胡椒堿、千金藤素、五味子酯甲、白花前胡甲素、菊苣酸梣酮和銀杏酸的PXR激活效應接近利福平［27］。由于報告基因檢測技術是基于轉錄水平的篩選方法，其結果并不能完全代表翻譯水平以及酶活性水平的最終結果，因此具有一定的局限性［28］。

離體實驗只能部分反映臨床現象，其結果無法完全替代動物實驗。離體培養人肝細胞過程中，各種生理特性也會發生改變，包括藥物轉運體表達下降，肝藥酶活力降低等，使其結果往往不能很準確反映藥物代謝和毒性現象［29-30］。近幾年，應用基因敲除和轉基因技術建立了人源化轉基因小鼠模型，此模型可使小鼠模擬出人的藥物代謝反應性，因而被認為是體內判斷化合物是否能誘導CYP3A的理想模型。此模型的建立，可減少體外實驗造成的誤差以及種屬差異，使研究更便捷，值得進一步推廣［31］。

應用這些評價PXR活性的方法可為預測某種新藥與其他藥物聯合使用時是否會產生相互作用提供線索，為藥物毒性早期預測提供新的思路。

5 結語

雖然上述方法還存在一些不足，需要進一步改善。但是隨著醫學科技的不斷發展，研究者可對PXR與藥物代謝酶基因的調控作用進行更深入的、系統的研究，在分子水平上明確PXR減少外源性化合物在體內蓄積的原因，進一步闡明藥物相互作用的機制，建立更多基于PXR核受體在中藥配伍禁忌以及中藥早期毒性預測中的方法，及早在藥物研發階段獲得相關藥物的毒性數據，縮短研究周期，減少藥物研發成本，并降低臨床使用過程中的不良反應，進而提高中藥使用的安全性。

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Corresponding authors：WANG Yu-guang，Tel：（010）66932201，E-mail：wyg79@139.com；GAO Yue，Tel：（010）66931312，E-mail：gaoyue@bmi.ac.cn

（本文編輯：喬虹）

Application of pregnane X receptor′s regulation of induction of cytochrome P-450 CYP3A to incompatibility of traditional Chinese medicine and toxicity predetermination

LI Han1，2，WANG Yu-guang2，GAO Yue2
（1.Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 330007，China；2.Institute of Radiation Medicine，Academy of Military Medical Sciences，Beijing 100850，China）

The incompatibility of traditional Chinese medicine is an important part of traditional Chinese medicine compatibility theory，while early toxicity predetermination of traditional Chinese medicine is an important component of drug safety evaluation.Once a simple and reliable method to predict the compatibility of Chinese medicine and Chinese traditional medicine is established，it is possible to obtain the data of toxic reaction of Chinese herbal medicine quickly and early.Pregnane X receptor （PXR）is a ligand dependent transcription factor，acting as a ligand or activator of a large number of clinical drugs and of cytochrome P-450 CYP3A（CYP3A）gene expression induced by PXR.In the course of treatment of diseases，the activation of PXR may increase the risk of drug interactions and adverse reactions，resulting in decreased efficacy and even toxicity.This paper may provide a new method of drug toxicity predetermination depending on the PXR-CYP3A pathway.

drugs，Chinese herbal；drug incompatibility；drug toxicity predetermination；cytochrome P-450 CYP3A；pregnane X receptor；drug metabolism

The project supported by National Basic Research Program of China（″973 Program″）（2011CB505304）

R285.1

A

1000-3002-（2015）06-0967-06

10.3867/j.issn.1000-3002.2015.06.014

國家重點基礎研究發展計劃（973計劃）（2011CB505304）

李 晗，女，博士研究生，主要從事新藥發現與中藥藥理學研究，E-mail：wzf38@126.com

王宇光，Tel（010）66932201，E-mail：wyg79@139.com；高月，Tel：（010）66931312，Fax：（010）66931312，E-mail：gaoyue@bmi.ac.cn

（2015-09-02接受日期：2015-11-09）