量子點體內生物轉運和轉化特征及毒性研究進展

楊鵬飛，楊 林，況慧娟，許恒毅（南昌大學食品科學與技術國家重點實驗室，江西南昌330047）

量子點體內生物轉運和轉化特征及毒性研究進展

楊鵬飛，楊 林，況慧娟，許恒毅
（南昌大學食品科學與技術國家重點實驗室，江西南昌330047）

作為新型熒光納米材料，量子點（QD）在生物醫學領域具有廣泛的應用前景。然而，QD暴露引發的潛在毒性問題也不容忽視。QD在體內的毒性作用與其在體內的生物轉運和轉化有緊密的聯系，而QD在體內的生物轉運和轉化過程會受到暴露途徑、暴露劑量、表面修飾材料以及粒徑等因素的影響。其中，QD的暴露途徑會影響QD在體內的吸收和分布；暴露劑量會影響QD在體內的代謝和排泄，進而影響量子點在體內的分布；表面修飾材料會影響QD在體內的分布、代謝和排泄；粒徑則可影響QD在體內的吸收、分布以及排泄，粒徑較大的QD更易在體內存留，且難以清除。QD進入體內后，可通過循環系統在肝和腎等組織器官中蓄積和降解，其降解產物可經肝、脾和腎等組織器官的代謝作用后，經糞便和尿液排出體外；此外，QD可與體內生物大分子相互作用，損傷遺傳物質，影響基因的表達水平，影響肝、腎和神經等組織器官的功能，使組織器官出現病理和功能損傷。

量子點；生物轉運；生物轉化；毒性作用

量子點（quantum dots，QD）是一種由Ⅱ-Ⅳ（如Cd，Se，Te和Zn）或Ⅲ-Ⅴ（如In、P）族元素組成的具有優良熒光特性的半導體納米材料，粒徑為2～100 nm，其在結構上通常由類金屬晶體的內核以及可增加內核穩定性及生物相容性的外殼組成。與傳統的熒光材料相比，QD具有熒光強度高、耐光漂白、發射光譜窄且對稱和吸收光譜較寬等特點，且可根據不同的用途，利用不同的材料對QD的外層進行功能化修飾。憑借著這些優點，QD在生物醫學領域有廣泛的應用前景，如功能化的QD可作為藥物載體并對其進行高精度輸送，用于光動力治療癌癥以及作為熒光探針用于體內特定器官或者腫瘤的成像等［1-2］。然而，QD在應用過程中引發的生物毒性問題也隨之受到研究者的關注。許多體外研究已表明，QD具有細胞毒性。與QD細胞毒性相關的毒性機制的研究也有一些公認的研究成果［3］，如QD可誘導活性氧（reactive oxygen species， ROS）的生成，引起氧化應激反應、細胞凋亡以及基因毒性；QD粒徑大小和形狀、外殼或外包材料的理化性質、暴露的時間濃度和方式，以及所處的微環境都會影響QD的細胞毒性。此外，QD在體內的生物轉運和轉化會影響其引發的活體毒性效應。本文回顧總結已有的QD毒性效應的研究，對QD在體內的吸收、分布、代謝和排泄（ADME）行為及其對不同靶器官引發的毒性效應和機制方面的研究，以期為今后QD毒性的研究和應用提供參考。

1 量子點在體內的生物轉運和轉化特征

QD在動物體內的分布代謝受多方面因素的影響［4］，除了傳統意義上的“劑量”之外，QD的暴露途徑以及粒徑大小、表面修飾材料的理化特性等因素都會影響其在體內的ADME，進而會影響QD在體內的毒性效應。因此，深入了解QD在體內的生物轉運和轉化特征，有利于闡明其在體內的毒性效應。

1.1 量子點在體內的吸收和分布

目前的研究表明，QD可通過皮膚吸收、吸入暴露、經口染毒以及注射給藥的方式進入體內。盡管職業暴露以及環境暴露會通過皮膚吸收和吸入的方式進入體內，但目前研究QD毒性的暴露方式仍主要是注射給藥［4］。此外，QD粒徑及表面修飾的不同對體內吸收也會造成影響。

除了暴露途徑的影響，QD暴露劑量、表面修飾材料以及粒徑的差異也會影響其在體內的分布。Geys等［5］研究發現，通過向小鼠尾靜脈注射不同劑量（最低劑量為每只小鼠注射1.44 pmol）的CdSe/ ZnS QD后，在肝和血液中均能檢測到Cd2+。然而，Roberts等［6］通過向每只大鼠氣管滴入12.5 μg Cd/Se/ZnS QD，只在肺中檢測到Cd2+，其他組織器官（心、腦、血液、肝）Cd2+的含量均低于檢測限。暴露劑量＞144 pmol時，Cd2+在肝和肺中的濃度隨暴露劑量的增加而增大；暴露劑量＜144 pmol時，肺中未檢測到Cd2+。Tang等［7］分別向小鼠尾靜脈注射QSH620（羧基修飾的CdSe/ZnS）10 nmol·kg-1、QSQ620〔丙烯酸酯修飾（polyethylene glycol，PEG）的QSH620〕10 nmol·kg-1、QMG620（聚乙二醇修飾的QSH620）10 nmol·kg-1。結果發現，QSQ620主要分布在肺中，肝和脾中也有較高的蓄積；而QSH620和QMG620主要分布于肝組織。Loginova等［8］分別ig給予小鼠聚硫醇與二氧化硅的偶聯物修飾的CdSe/ZnS QD 200 pmol、聚硫醇修飾的CdSe/ZnS QD 200 pmol、3-巰基丙酸修飾的CdSe/ZnS QD 290 pmol。結果發現，24 h內，3種QD在小鼠體內分布相似，且只能在消化系統器官中檢測到熒光信號。Su等［9］研究發現，水化粒徑（hydrodynamic diameter，HD）不 同 的 CdTe QD535（HD為2.9 nm）、QD605（HD為3.5 nm）、QD685（HD為4.5 nm）在0.2 nmol的劑量下暴露4 h后，均主要蓄積在肝中，且肝對QD的吸收隨粒徑的增大而減少，而脾對QD的吸收隨粒徑的增大而增加。表1歸納匯總了QD暴露劑量和表面修飾材料的差異對其在組織器官中分布和蓄積的影響以及幾種不同的QD在體內的分布和蓄積情況。如表1所示，QD主要分布蓄積在網狀內皮系統（肝、脾、淋巴）和腎中；QD在體內的半衰期長，能長時間在體內存留［11］；粒徑較大的QD在體內留存時間更長且更難以清除［9］；表面修飾的差異會影響QD在組織中的吸收和分布［5］。

1.2 量子點在體內的代謝和排泄

表1 不同類型的的量子點在體內的分布和蓄積

網狀內皮系統可以吞噬粒徑＞100 nm的QD并轉移至肝，QD的外殼和涂層會減弱其在細胞內環境中的毒性，然而QD的外殼和涂層可能會參與體內的酶代謝或者受體內生物環境的影響而使QD出現降解，從而增大QD的毒性［4］。現有報道主要以CdTe類QD為模型，闡述了QD體內的降解特性。發現游離Cd2+的生物半衰期是Te2-的10～12倍，表明游離的Te2-更易被清除［14］。游離的Cd2+可誘導金屬硫蛋白（metallothionein，MT）的表達上升，表明MT的表達水平可用來衡量體內游離Cd2+含量變化［15］。因此，通過測定Cd與Te的摩爾比及MT的表達量變化，可以客觀地評價CdTe類QD體內的降解特性。例如，Lin等［14］研究了QD705在腎中降解情況，發現QD705可在腎中降解且在暴露后前4周降解程度最大；進一步通過與CdCl2組和空白對照組比較，發現第16周腎中Cd與Te的摩爾比較第1、2和4周有顯著增加，且第4周QD705組的MT的表達量與對照組比較增加了大約420%，在第16周腎中MT-1的表達量高于第4周。而肝和脾中Cd與Te的摩爾比在第16周無顯著變化。Liu等［13］研究了CdTe/ZnS QD在小鼠體內的降解情況，結果顯示，CdTe/ZnS QD在肝和腎中均顯著降解，其中Cd主要在肝、腎和脾中蓄積，Te主要在腎中蓄積。然而，QD降解程度的不同，其降解產物存在形式也難以確定，可能會以裸核的形式存在，也可能是以離子的形式存在，也可能兩種形式都有，而這也會影響對QD毒性的評價。

QD在進入血液后除了會在組織器官中蓄積和降解，還有以下兩種代謝途徑［16-17］：①與血清蛋白或其他特異性蛋白結合并參與全身循環，在肝和脾中可被吞噬細胞（如肝Kupffer細胞、脾B細胞）吸收，并在調理素作用下排出體外；②經腎代謝及肺泡內的巨噬細胞吞噬后排出體外。目前的研究通常用檢測QD相關組成元素在組織中的含量變化來評價QD在體內的排泄。Yang等［18］研究了水相合成的ZnO-PEG和ZnS-PEG的QD體內清除行為，發現在QD暴露后1，24 h和7d的尿液樣品中均能檢測到Zn；且2和6 mg·kg-1劑量組小鼠的糞樣中也檢測到大量的Zn，說明該類型QD可通過體內代謝排出體外。在20 mg·kg-1劑量下，ZnO-PEG在肝和脾中的清除率要比ZnS-PEG快。Ma-Hock等［12］在戊二醛包被的CdS/Cd（OH）2QD吸入毒性研究中，在第4～5天及第24～25天尿液樣品中未檢測到Cd，而Cd存在于糞樣中，其含量在第24～25天明顯降低，表明QD可通過肝代謝排出體外。同時，也有研究顯示，QD在體內的清除率很低，可在體內長期存在。Ma-Hock等的吸入毒性實驗表明，雖然戊二醛包被的CdS/Cd（OH）2量子點可被清除出體外，但Cd在肺中第24～25天的含量較第4～5天略低，表明其在肺中的清除率較低。Yang等［19］研究發現，小鼠暴露CdTe/ZnS-PEG-5000未被清除出體外，表明該QD的清除率很低。

2 量子點的體內毒性研究

2.1 體內毒性的常規評價方法

QD體內毒性的評價及檢測方法主要有血清生化指標檢查、血液檢查和組織器官的病理檢查［20］。血清生化指標的變化可反映QD對肝腎功能的影響。血液中細胞數量的變化則可反映QD在血液中與細胞的相互作用情況以及QD引起的炎癥反應。檢測組織器官的病理改變可直觀地評價QD對組織器官的損傷作用。肝功能指標主要包括血清谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶、堿性磷酸酶、總膽紅素、直接膽紅素、白蛋白、球蛋白等；腎功能指標主要有尿素氮、尿酸、肌酐等；常見的血液指標有紅細胞計數、平均紅細胞血紅蛋白濃度、血小板數和白細胞數、淋巴細胞計數及中性粒細胞比例等。

2.2 組織器官毒性

QD進入生物體會影響細胞的代謝，造成組織器官的損傷，影響組織器官的功能［11，18，21-22］。肝是維持生命活動和代謝穩態的重要器官之一，QD在肝蓄積，可能對肝功能產生負面影響。若肝出現損傷，則谷丙轉氨酶、血清谷草轉氨酶以及總膽紅素的含量會升高，其升高程度和受損程度一致。若肝受損，則肝組織會出現病理變化，如細胞水腫、細胞質成松散的泡狀、單核細胞浸潤、點狀肝細胞壞死等現象。腎是機體排泄代謝產物的重要器官，對維持機體內環境的穩定也有著重要的作用。若血液中的QD進入腎后造成腎損傷，則會使血液中的尿素氮及尿酸等含量上升，同樣也會使腎組織出現病理性改變，如腎間充質水腫、腎小球毛細血管內皮腫脹和中性粒細胞浸潤等現象。

Tang等［7］研究發現，反映肝功能的谷丙轉氨酶和血清血清谷草轉氨酶以及反映腎功能的肌酐顯著的增加，在肝腎切片中觀察到肝組織出現毛細血管擴張、出血、細胞腫脹以及細胞質成松散的泡狀的現象，腎組織中出現腎小球毛細管內皮腫脹的現象。Nurunnabi等［21］、Yang等［18］和Liu等［22］的實驗未發現反映肝和腎損傷的血清生化指標有顯著變化，也未在肝和腎組織切片中發現明顯的病理學損傷。

QD進入血液循環系統后，可穿過血腦屏障進入中樞神經系統［23］或被嗅神經元的突起末梢攝取，并被轉運到神經元，進入中樞神經系統，破壞神經細胞的結構和功能、引起突觸功能紊亂、削弱神經突觸的可塑性及在齒狀回區域突觸的傳導［15］，從而影響中樞神經系統功能。Chen等［24］研究了鏈霉親和素包被的CdSe/ZnS QD對大鼠神經系統的毒性作用，通過測量輸入/輸出功能、雙脈沖比值以及突觸傳遞速率的長時程增強效應值的變化，發現該QD可引發海馬神經元細胞的自我吞噬的方式使海馬CA1區域的突觸傳遞功能受損。作者通過評估突觸傳遞速率的長時程增強效應在海馬CA1區域的表達，發現在海馬CA1區域，自我吞噬作用對由QD誘導的突觸可塑性損傷起了關鍵性作用。Gao等［25］在大鼠模型的實驗發現，長期暴露（7d）QD會影響大鼠的學習效率，但不影響學習能力，表明QD會削弱海馬神經突觸的可塑性并影響大鼠的空間記憶形成過程。

文獻報道的關于QD引起的中樞神經系統損傷機制可能有3條途徑［26］：QD誘導的氧化應激反應、炎癥反應及離子通道門控改變損傷。由于QD的種類多樣性和中樞神經系統功能的復雜性，給實驗研究QD的神經毒性帶來了一定難度，所以仍需大量的體內外實驗全面評價QD對整個中樞神經系統的毒性效應。

2.3 遺傳毒性

研究表明，QD在組織器官中蓄積不僅會引起組織器官功能性的損傷，同時也可使遺傳物質在染色體水平、分子水平和堿基水平上受到不同程度的損傷，引起遺傳毒性。彗星實驗、凝膠電泳梯度分析、微核試驗以及DNA加合物分析等常用來評價QD引發的遺傳毒性。Khalil等［27］研究了巰基乙酸修飾的CdSe QD（MAA-QD）和巰基乙酸修飾的摻有鈷的CdSe QD（MAA-QD+Co2000）在暴露劑量分別為500，1000和2000 mg·kg-1時對小鼠肝和骨髓的遺傳毒性，通過凝膠電泳梯度分析、微核實驗以及DNA加合物分析發現，MAA-QD只在2000 mg·kg-1劑量下出現DNA片段化、微核含量增加、DNA加和物的產生等基因損傷現象，MAA-QD+Co2000在1000 和2000 mg·kg-1劑量下均導致基因損傷。Liu等［28］研究了CdS QD在小鼠體內的基因毒性，彗星實驗發現，在淋巴細胞中出現基因損傷的現象。

此外，對基因轉錄水平的分析也是評價QD活體毒性重要部分。Aye等［29］不僅利用彗星實驗和微核測試研究了CdSe/ZnS QD在大鼠模型中的基因毒性，并且通過研究磷酸化的熱休克蛋白70、腫瘤壞死因子α和胱天蛋白酶3等基因的轉錄水平評價了CdSe/ZnS QD引發的基因毒性。有文獻報道，QD暴露可引起大量ROS的產生，ROS的含量過高可導致DNA結構的破壞，并抑制轉錄和翻譯等，從而引發遺傳毒性［20］。然而Aye等［29］的實驗表明，QD在沒有引起氧化應激和炎癥出現的情況下，腦和肝中也會出現遺傳毒性，這表明氧化應激和炎癥并不能充分解釋QD在組織器官中所引起的遺傳毒性。

2.4 量子點的體內毒性作用機制

圖1 量子點體內生物轉運毒性機制

如圖1［16-17，30］所示，QD以吸入的方式進入體內后，在肺泡和支氣管等部位沉積并引發炎癥，部分QD可以被嗅神經末梢攝取，并被運輸到神經元及中樞神經系統，引發神經系統毒性。此外，QD還可經呼吸道上皮細胞進入肺間充質組織，引發炎癥，并可能穿透氣血屏障進入血液循環或淋巴系統分布到其他組織器官；吸入的QD還可被肺泡巨噬細胞吞噬，并被排出體內。以靜脈注射、胃腸道吸收的方式以及從肺部轉移到血液中的QD會被特異性蛋白或者血清蛋白結合，經巨噬細胞等的攝取，進入肝和脾后，可在肝和脾中蓄積并引發毒性作用；也可經代謝排出體外；在血液中未被特異性結合的QD以及未被肝和脾吸收的QD會經胞飲等作用穿過內皮進入淋巴液，并能最終進入心、腎、淋巴等組織器官，引發毒性應。在分子水平上，QD可與生物系統內的磷脂分子、蛋白質分子以及DNA分子等生物大分子相互作用，并影響這些生物大分子的活性及細胞的正常代謝，進而影響組織器官的功能。此外，QD的粒徑、形狀、表面的理化性質以及QD表面的化學修飾都會影響QD與生物系統內各組成成分的相互作用［31］，進而影響QD的毒性作用。

3 結語

雖然已有的研究結果使人們對QD在體內的毒性效應有了一定的認識，但是對QD活體毒性的作用機制仍缺少系統的認識。QD在體內的生物轉運和生物轉化結果會影響QD的活體毒性，因此，研究QD在體內的ADME特征仍然是把握QD在體內的毒性效應的基礎。今后毒理學實驗中仍需要重點關注以下幾個不同角度的問題：①表面修飾材料對QD在體內的ADME的影響；②QD對呼吸系統、神經系統、生殖系統的毒性影響；③從基因表達及信號轉導通路層面評價QD的毒性，并結合轉錄組學、蛋白組學分析探究引起臟器損傷與炎癥反應的機制。

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（本文編輯：喬虹）

Research advances in characteristics of biotransport and biotransformation and toxicities of quantum dots in vivo

YANG Peng-fei，YANG Lin，KUANG Hui-juan，XU Heng-yi
（State Key Laboratory of Food Science and Technology，Nanchang University，Nanchang 330047，China）

As a novel fluorescent nanomaterial，quantum dots（QDs）have a prospect for wide application.However，the adverse effects of QDs have become a concern among and more researchers.The toxic actions of QDs in vivo are closely associated with the biotransport and biotransformation of QDs，which can be affected by the exposure pathways，exposure dose，surface modification and the particle size.Among them，the exposure pathways can affect the absorption and distribution of QDs in vivo，the exposure dose can affect the metabolism and excretion，thus influencing the distribution of QDs in vivo，the surface modification can affect the distribution，metabolism and excretion of QDs in vivo，the particle size can affect the absorption，distribution and excretion of QDs in vivo，and larger QDs are more likely to remain in the body and difficult to remove.QDs can enter the body through the circulatory system，get accumulated and degraded in the liver，kidney and other organs.The degraded products can be excerted through excrement and urine under the metabolism in the liver，spleen and kidneys.In addition，QDs can interact with biological macromolecules in the body，causing DNA damage，affecting the function and gene expression level of the liver，kidney，nervous system and other organs，and resulting in pathological and functional damage to tissues and organs.

quantum dots；biological transport；biotransformation；toxic actions

The project supported by National Natural Science Foundation of China（81560537）；Major Program of Natural Science Foundation of Jiangxi Province（20143ACB21003）；and Training Plan for the Young Scientist （Jinggang Star）of Jiangxi Province（20142BCB23004）

XU Heng-yi，E-mail：kidyxu@163.com，Tel：（0791）88304447-9512

R99

A

1000-3002-（2015）06-01007-07

10.3867/j.issn.1000-3002.2015.06.020

國家自然科學基金（81560537）；江西省自然科學基金重大項目（20143ACB21003）；江西省青年科學家（井岡之星）培養項目（20142BC23004）

楊鵬飛，男，碩士研究生，主要從事食品毒理學研究；許恒毅，男，博士，副研究員，主要從事食品生物技術與納米生物技術的研究。

許恒毅，E-mail：kidyxu@163.com，Tel：（0791）88304447-9512

（2014-12-17接受日期：2015-04-03）