維生素D對免疫系統影響的研究進展

祁秋霞 祝大麗

[摘要] 維生素D是維持人體生命穩定的一種營養素，本質上亦是激素，屬于類固醇激素。維生素D既往被認為能穩定體內鈣磷水平。近年來，隨著維生素D 受體在淋巴細胞、胰腺島狀細胞等的細胞核中被發現，以及后續研究發現維生素D對人免疫器官和免疫細胞均有一定的影響。本文將就維生素D對免疫系統影響的研究作一綜述。

[關鍵詞] 維生素D；免疫調節；免疫抑制

[中圖分類號] R181.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2015）22-0157-04

Research progress of vitamin D effect on the immune system

QI Qiuxia ZHU Dali

Department of Pediatrics， the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University， Kunming 650101，China

[Abstract] Vitamin D is a particular nutrient which helps human a balanced life， its one of the essential species of Hormone， and it belongs to the Steroid Hormone. Vitamin D was recognized stable calcium and phosphorus levels in vivo. In recent years， as the vitamin D receptor was found in the nucleus of lymphocytes， cells of the pancreas island， and the follow-up study in which they found that vitamin D has some influences on human immune organs and immune cells. This paper will review the effects of vitamin D on the immune system.

[Key words] Vitamin D； Immune regulation； Immunosuppression

自1928年發現維生素D以來，對維生素D的研究主要集中于其對鈣磷代謝的調節以及對佝僂病的治療。1983年，隨著維生素D受體（VDR）先后被Provvedini等和Bhalla等在單核巨噬細胞中發現，以及對VDR深入研究發現VDR在全身多個系統器官組織均有表達，提示活性維生素D作用廣泛，尤其VDR在多種免疫組織、免疫細胞被發現后，維生素D對免疫系統的影響開始引人矚目。

1 概述

1.1 維生素D的來源和轉換

維生素D是維生素家族中的一員，本質上是激素，屬于類固醇激素，是維持人體生命穩定所必需的維生素，包括維生素D2（麥角骨化醇）和維生素D3（膽骨化醇）。食物中的維生D2來源于植物，維生素D3富含于多脂魚類如三文魚和鯖魚中，但人類維生素D主要來源于皮膚的光照合成即人類皮膚中的7-脫氫膽固化醇經紫外線照射轉變成維生素D3。維生素D2和維生素D3在人體內必需經過兩次羥化作用后才能發揮生物效應。維生素D與血漿中的維生素D結合蛋白結合后被轉運至肝臟，在25-羥基化酶作用下形成25-羥基維生素D3（25-OH-D3），后者再與α球蛋白結合后被轉移到腎臟，在線粒體中進行羥基化，生成具有生物活性以及超強結合受體能力的1，25-（OH）2-D3，即骨化三醇，骨化三醇是體內維生素D最重要的活性形式，經血液循環輸送至各個靶器官發揮作用。

1.2 維生素D受體

早在1983年，VDR就在人單核巨噬細胞中被發現，維生素D最先被認識到能穩定體內鈣磷水平，它通過與小腸上皮細胞、腎細胞、甲狀腺細胞、骨細胞上的受體結合來發揮調節體內鈣、磷平衡的作用，這是維生素D為人們所熟知的最經典的作用。隨著1，25-（OH）2-D3和核維生素D受體（nVDR）在胰腺島狀細胞、淋巴細胞等細胞中被發現，維生素D對免疫功能的影響開始引起人們的關注。nVDR是一種核受體，1，25-（OH）2-D3通過與nVDR結合并與視黃醇x受體（RXR）形成異源二聚體，然后激活或抑制相應DNA上調控區的基因轉錄，通過影響mRNA的表達和蛋白質的合成來發揮生物功能[1，2]。

2 維生素D對免疫系統的影響

近年來大量研究表明維生素D對免疫功能尤其是對細胞免疫具有調節作用，對免疫器官、免疫細胞、細胞因子均有不同程度的影響。

2.1 維生素D對胸腺、脾臟細胞增殖及功能的影響

眾所周知，胸腺是T細胞發育的場所，而脾臟內含有大量的淋巴細胞和巨噬細胞，胸腺和脾臟分別是細胞免疫和體液免疫的中心。T細胞是細胞免疫的主要效應細胞，B細胞是體液免疫的主要效應細胞，這兩種效應細胞隨著血循環到達全身各處發揮免疫功能。脾臟和胸腺的質量在一定程度上能夠反映機體免疫功能的強弱[3]。宋淑軍等[4]通過糖皮質激素誘導免疫抑制模型小鼠，測量后發現小鼠的體重、胸腺指數、脾臟指數、淋巴細胞CD4/CD8+比值以及脾臟T淋巴細胞增殖能力均顯著低下，而給予維生素D后的小鼠脾臟和胸腺指數顯提著高，CD4/CD8比值有所提高，同時脾臟淋巴細胞的增殖能力也顯著提高。因此認為，維生素D使免疫抑制模型小鼠免疫功能得到部分恢復。

2.2 維生素D對T細胞的影響

T細胞有CD4+T細胞和CD8+T細胞2個亞群，前者主要是輔助性T細胞（Th），后者包括殺傷性T細胞（Tc）和抑制性T細胞（Ts）。機體免疫功能穩定性可以通過CD4/CD8比值來反映，這是一項反映細胞免疫平衡與否的敏感指標，當比值上升時說明機體內的免疫應答以正調節為主，而比值下降或者比例倒置時，說明機體的免疫功低下乃至免疫抑制[5]。宋淑軍等[4]發現維生素D能明顯提高CD4/CD8比值。

有人認為[5]只有被促分裂原活化的T細胞或被EB病毒活化的B細胞才表達VDR，而靜止期的T、B淋巴細胞并無此種表達。近年國外有學者認為體內T細胞被促分裂原（病原）活化后還不會立刻反應，除了表達VDR外，VDR還必須接觸到足量的維生素D才能啟動免疫機制。活化后的T細胞分裂出殺傷T細胞和輔助T細胞兩種細胞[6]。輔助T細胞（Th）能轉化出Th1和Th2兩種亞群，分別介導細胞免疫和體液免疫，Th1分泌IL-2，IFNγ和TNF-α，Th2分泌IL-3、IL-4、IL-5、IL-10[7]。TH1和TH2互為抑制性T細胞，有研究表明[8，9]維生素D能抑制T細胞的增殖及分泌，尤其是Th1，維生素D能抑制Th1產生IL-2和IFN-γ，從而減少其誘導B淋巴細胞分泌IgG，類，并通過增加IL-4、IL-5和IL-10分泌，增強Th2細胞反應，促進Th1細胞向Th2細胞轉化，調控TH1/TH2免疫偏移。國內學者祁曉平等[10]研究表明，1，25-（OH）2-D3可以影響Th1/Th2型細胞因子的分泌情況，能有效抑制脂多糖誘導的淋巴細胞增殖和炎性細胞浸潤，這為臨床應用1，25-（OH）2-D3防治以Th1型免疫反應為主的臨床疾病（諸如急性炎性反應、同種異體排斥反應、自身免疫性疾病等）提供了依據。

Th17是不同于Th1和Th2的輔助性T細胞的另種一亞群，這種細胞能分泌IL-17，IL-17對殺滅病原微生物發揮著重要作用，但同時亦可引起嚴重的炎癥反應，維生素D可通過抑制IL-17基因的直接轉錄來減少IL-17的分泌，從而減少機體的過度炎癥反應[11，12]。

2.3 維生素D對B淋巴細胞的作用

早有研究證實B細胞上有VDR的表達，而且只有活化狀態的B細胞才有VDR表達。近年來有研究[13，14]發現維生素D可通過對輔助性T細胞的調節來對B淋巴細胞進行間接調節，亦可直接抑制B細胞的分化增殖及免疫球蛋白的產生，對漿細胞的分化和記憶細胞的類別轉化有抑制作用，從而誘導活化的B細胞凋亡；維生素D還可對B細胞的維生素D受體、CYP27B1、p27基因的表達進行調節，這表明維生素D在B細胞紊亂性疾病如系統性紅斑狼瘡等疾病中有很多的應用價值。

2.4 維生素D與單核巨噬細胞的聯系

研究表明[15，16]維生素D能抑制原核細胞增殖，促使單核細胞分化成熟為巨噬細胞，巨噬細胞能產生前列腺素E（一種免疫抑制劑），亦能將加工處理過的病原體傳遞給Th細胞，能增強干擾素γ合成，干擾素γ促使維生素D本身的產生，這是一個正反饋調節，由此可知維生素D還加強了單核巨噬細胞的免疫功能。已有研究[17]說明維生素D可增加巨噬細胞內自由基和活性氧的釋放，此兩種物質可介導破壞細菌膜結構和病毒蛋白質，對多種病原體具有殺傷和抑制作用，從而能增強肝臟熱休克蛋白合成，因此，維生素D間接促進熱應激反應熱休克蛋白的表達，對組織細胞起到保護作用[18]。

維生素D還可通過調節抗生物肽如抗菌肽（CAPA）和β-防御素2的基因表達來增加單核巨噬細胞殺滅病原微生物的作用[19]。維生素D也可影響單核巨噬細胞對分支桿菌、某些病原微生物和腫瘤細胞的作用。

2.5 維生素D對抗原提呈細胞的影響

抗原提呈細胞（APC）是指具有攝取、處理抗原并將抗原信息提呈給T淋巴細胞的一類細胞，又稱輔佐細胞。分為專職抗原提呈細胞和非專職抗原提呈細胞，前者有：樹突狀細胞、B淋巴細胞等，后者常見的有：內皮細胞、成纖維細胞等。

樹突狀細胞（DC）是到目前為止被認為功能最強大的抗原提呈細胞。DC的來源有兩個途徑：①骨髓樣干細胞來源的MDCs，與單核細胞、粒細胞有共同的前體，比如朗格漢斯細胞。②淋巴樣來源的有LDCs或稱PDCs，與T細胞、NK細胞有共同的前體。MDCs是專職的抗原提呈細胞，而PDCs主要參與免疫耐受。

早些年的研究[20]表明1，25-（OH）2-D3能夠抑制單核細胞向DCs分化；而且還能抑制幼稚DCs的成熟，而T細胞不能被激活，抗原呈遞能力被降低，DCs亦可下調主要組織相容性復合體（MHC）Ⅱ類分子和共刺激分子CD40的表達，使IL-12分泌減少，IL-10分泌增加，產生免疫耐受。近年研究發現被維生素D抑制的DCs，仍然能激活CD4+T淋巴細胞并將致耐受性傳遞給被抗原激活的受體細胞，這種耐受性傳遞被認為與L-10有關[21]。

3 維生素D對免疫性疾病的影響

基于維生素D能抑制Thl細胞的活性，減弱Thl細胞調節免疫應答，維生素D在免疫性疾病及器官移植免疫反應中有廣泛的應用前景。

3.1 維生素D與1型糖尿病

1型糖尿病是T細胞介導的器官特異性自身免疫性疾病。有研究[22]發現母親懷孕期的低維生素D水平，可增加胎兒生后發生自身免疫性糖尿病的風險；相反，若在懷孕期間或嬰幼兒期補充維生素D則能降低1型糖尿病的發生率。低水平維生素D亦可能增加發生酮癥酸中毒的風險[23]。國內學者朱焰等[24]研究認為維生素D在兒童T1DM發病中的存在潛在保護效應，李雪艷等[25]亦發現規律、足量服用維生素D能降低T1DM的發病率。

3.2 維生素D與風濕性關節炎

風濕性關節炎是一種以滑膜炎和骨侵蝕為主要病理特征的自身免疫性疾病，已經證實在此病主要病損部位的關節軟骨細胞、滑液細胞和巨噬細胞上均有VDR表達。維生素D與VDR結合之后，可作通過樹突狀細胞和T、B淋巴細胞來抑制炎癥細胞因子的分泌，如抑制白細胞介素（IL）-17、干擾素-γ等的合成，促進抗炎細胞因子的分泌，參與風濕性關節炎患者的免疫調節[26]。Pelajo等[27]研究發現補充維生素D可預防或延緩早期膠原性關節炎小鼠關節炎的發生，并且可避免模型鼠的關節炎進展和惡化。近來，多項研究表明維生素D對關節癥狀、病情評估等均有影響，如晨僵、關節腫脹指數、關節壓痛數、血沉、CRP等[28，29]。

3.3 維生素D與其他疾病

有研究表明系統性紅斑狼瘡患者普遍存在維生素D含量低下的情況，系統性紅斑狼瘡患者的炎癥本身可能提高維生素D的分解代謝，從而導致患者維生素D缺乏，而低維生素D水平則又可能會引起一個持續炎癥的過程[30，31]。

維生素D能夠防止自身免疫性腦炎模型的實驗小鼠的疾病進展[32]。同時，維生素D3可通過抑制T細胞激活和白介素-1（IL-1）、IL-2、IL-6、IL-12、腫瘤壞死因子（TNF-α）和干擾素（IFN-γ）等細胞因子的分泌，與哮喘的嚴重程度及疾病控制有關，在預防兒童哮喘方面發揮重要的作用[33]。此外，維生素D與多發性硬化癥、潰瘍性結腸炎、強制性脊柱炎、干燥綜合征、自身免疫性肝病、白塞病、家族型銀屑病等自身免疫性疾病的發生發展亦有研究。

4 維生素D與器官移植

維生素D的免疫抑制作用已經被嘗試著運用于器官移植方面，并被證實能夠明顯延長移植器官的存活時間。早些年就發現維生素D及其類似物在動物實驗中能夠明顯延長移植肝的壽命，近年，Bitetto等[34]報道稱1，25-（OH）2-D3在人肝移植（LT）中亦能減低排斥反應的發生率并且能夠誘導免疫耐受。Xing等[35]研究認為1，25-（OH）2-D3可能是通過增加Treg而減少排斥反應的發生率。Sheikh-Ali等[36]的研究結果表明低水平1，25-（OH）2-D3與排斥反應之間沒有明顯聯系，但是維生素D水平低于30 μg/L的患者，其排斥反應的發生率會增加。Corey等[37]發現終末期肝病在等待肝移植的患者，其維生素D水平低下及骨疾病非常普遍，通過糾正后患者多能維持正常的血鈣水平，并沒有發展為繼發性甲狀旁腺功能亢進。Chaney等[38]的研究結果亦表明在評估等待接受肝移植患者的過程中、重度維生素D缺乏很普遍，在增加維生素D替代治療后大多能得到改善，但患者維生素D的缺乏與肝臟移植及其功能狀態、骨折和肝移植后的再入院率之間并沒有明顯關聯。

此外，近年有關維生素D對延長移植物如胰島、皮膚、腎臟等的影響均勻研究。

總之，越來越多的研究證實1，25-（OH）2-D3傾向于誘導移植術后的免疫耐受，能明顯降低排斥反應的發生率，但要證明上述結果還需要更多研究人員通過加大樣本的病例開展前瞻性對照研究來證實。

5 問題與展望

目前，人們對維生素D在免疫系統的分子作用機制方面的研究已經取得了重要進展。這些研究成果使得維生素D及其類似物在治療免疫性疾病中取得了重大突破，但維生素D在治療免疫性疾病時的量效關系尚有待解決，且維生素D的作用機制是否依賴于其對鈣磷水平的調節亦不甚清楚。另外，維生素D抑制移植器官的免疫反應尚基于大量的動物實驗，其能否作為一種新的移植器官免疫反應的治療藥物有待進一步研究與證實。

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（收稿日期：2015-04-27）c