芬太尼及其衍生物治療癌性疼痛的研究進展*

楊森 許青

（同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院腫瘤科 上海 200072）

芬太尼及其衍生物為一種新型m受體激動劑，屬于強阿片類藥物[1]，具有起效快、作用時間短、代謝不依賴肝腎功能及連續(xù)輸注無蓄積等優(yōu)點，廣泛用于臨床癌痛的治療[2]。本文就癌痛治療現(xiàn)狀、芬太尼的種類、用藥途徑、藥代動力學(xué)機制、及其相關(guān)衍生物對受體強度影響的研究進展作一綜述。

1 癌痛藥物與癌痛治療現(xiàn)狀概述

目前臨床應(yīng)于治療癌痛主要是“三階梯鎮(zhèn)痛原則”[3]。第一階梯非阿片類藥物，適用于輕度癌痛，常用的是非甾體類抗炎藥(non-steroidal antiinf l ammatory drugs，NSAIDs)，包括阿司匹林、撲熱息痛、對乙酰氨基酚、雙氯芬酸、塞來昔布等，通過抑制環(huán)氧化酶(cycloxygenase，COX)達到止痛效果[4]。當(dāng)非阿片類藥物己經(jīng)不能有效止痛時應(yīng)用第二階梯藥物，包括可待因、曲馬多、羥考酮等。第三階梯強阿片類藥物對非阿片類與弱阿片類藥物反應(yīng)差的中重度癌痛選用該類止痛藥。常用藥物嗎啡、羥考酮、芬太尼、丁丙諾菲等[5]。

通過藥物治療，80%以上的癌痛患者可以得到較為滿意的緩解，而對于藥物治療效果不滿意的患者可以考慮采用微創(chuàng)介入治療、放療、化療、激素治療等措施[6]。癌痛治療已經(jīng)越來越呈現(xiàn)出“多學(xué)科綜合治療鎮(zhèn)痛”的趨勢[7]。

2 芬太尼類概述

芬太尼及其衍生物均屬于強阿片類藥物，用于中、重度癌痛的治療[5]。它們具有起效快、藥效強、毒性低、安全范圍廣的優(yōu)點。

2.1 芬太尼及其衍生物的結(jié)構(gòu)

芬太尼（fentanyl）及其衍生物的結(jié)構(gòu)如（圖1）所示。芬太尼是一個高度親脂的化合物 (油水分配系數(shù)在pH 7.4是816∶1)，游離堿的分子量是336.5（檸檬酸鹽是528.6）[6]，化學(xué)名為N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]-N-苯基丙酰胺。舒芬太尼（sufentanil）屬于苯基哌啶類，是芬太尼N-4位取代的衍生物和一種強效的阿片類鎮(zhèn)痛藥，同時也是一種特異性m-阿片受體激動劑，對m-受體的親合力比芬太尼強5~10倍[8]，化學(xué)名稱是N-{4-(甲氧甲基)-1-[2-(2-噻吩基)乙基]-4-哌啶基}-N-苯丙酰胺。瑞芬太尼（remifentanil）化學(xué)名稱為3-{4-甲氧羰基-4-［（L-氧丙基）-芐氨基］-L-六氫吡啶}丙酸甲基酯，屬合成的阿片類藥，結(jié)構(gòu)類似于其他六氫吡啶衍生物[9]。因其化學(xué)結(jié)構(gòu)中有獨特的酯鍵，易被血和組織中的非特異酯酶代謝。阿芬太尼（alfentanil）為芬太尼的類似物，主要作用于m阿片受體，為短效強鎮(zhèn)痛藥[10]。

圖1 芬太尼及其衍生物的結(jié)構(gòu)

2.2 芬太尼及其衍生物的給藥途徑

2.2.1 靜脈注射

Soffietti等[11]實驗研究表明，芬太尼類藥物靜脈注射時血藥物濃度水平較恒定，能有效的用于疼痛及癌痛的治療?；颊咦钥刂雇此幬锉渺o脈給藥方法可以控制疼痛，尤其適用于不能口服或獨立生活的患者?；颊咦钥仂o脈鎮(zhèn)痛(patient controlled intravenous analgesia pcia，PCIA)常用的藥物是芬太尼和瑞芬太尼，Grarup等[12]研究表明，這種方式既增加了鎮(zhèn)痛效果，又減少了鎮(zhèn)痛藥的用量和過度鎮(zhèn)靜、嗜睡、呼吸抑制等不良反應(yīng)的發(fā)生率。

2.2.2 經(jīng)皮膚給藥

芬太尼透皮貼劑是經(jīng)皮膚給藥的一個成功例子，

Jensen等[13]研究表明，芬太尼透皮貼劑和口服嗎啡控釋片治療中、重度癌痛的效果相近，但芬太尼透皮貼劑不良反應(yīng)的發(fā)生率較低。Mercadante等[14]將80例的中、重度癌痛患者分別應(yīng)用美施康定和芬太尼透皮貼劑進行治療，結(jié)果疼痛緩解率兩組無顯著性差異，但是芬太尼透皮貼不良反應(yīng)發(fā)生率低于美施康定。Alicino等[15]研究報道，芬太尼透皮貼劑治療4 492例癌痛的臨床療效分析，結(jié)果表明芬太尼透皮貼劑治療中、重度癌痛療效穩(wěn)定，能顯著改善腫瘤患者生活質(zhì)量，是治療中、重度癌痛的首選藥之一。Watanabe等[16]臨床試驗研究表明，芬太尼透皮貼劑停藥后，血藥物濃度降低緩慢，患者對治療的耐受性好。

2.2.3 經(jīng)黏膜給藥

芬太尼口腔泡騰片（fentanyl effervescent buccal tablets，F(xiàn)EBT）已于2006年9月在美國上市用于腫瘤爆發(fā)痛患者的治療[17]。FEBT結(jié)合了一種新型藥物釋放平臺-OraVescent技術(shù)，該技術(shù)使藥物在口腔內(nèi)產(chǎn)生泡騰反應(yīng)，提高芬太尼的經(jīng)口腔黏膜吸收的速度與程度，可在口含10~15 min發(fā)揮止痛作用。

2.2.4 鼻腔給藥

芬太尼鼻腔噴霧泵給藥較靜脈給藥安全、易操作，能夠安全、有效地控制癌癥爆發(fā)性疼痛[18]。Ripamonti等[19]研究報道，將124例伴有爆發(fā)性疼痛晚期癌癥患者分別采取芬太尼鼻腔給藥和靜脈注射給藥，結(jié)果芬太尼鼻腔給藥組患者用藥后10、20和30 min后視覺模擬評分[20]（visual analogue scale，VAS）效果優(yōu)于靜脈注射給藥組，且芬太尼鼻腔給藥組不良反應(yīng)明顯少于靜脈注射給藥組。

3 芬太尼相關(guān)衍生物藥代動力學(xué)機制

3.1 舒芬太尼

舒芬太尼的鎮(zhèn)痛效果比芬太尼強7～10倍，而且有良好的血液動力學(xué)穩(wěn)定性，可同時保證足夠的心肌氧供應(yīng)[21]。與血漿蛋白結(jié)合率可高達92.5%，與αl-酸性糖蛋白結(jié)合率為84%，血漿游離分數(shù)與αl-酸性糖蛋白、白蛋白呈負相關(guān)。Mercadante等[22]報道大鼠靜脈注射舒芬太尼2.5 mg/kg后2 min在腦、肺、肝、腎、心、肌肉組織達到最大濃度，8~15 min在脾、胃腸道、胸腺、睪丸，30 min在胰臟、脂肪達最大濃度。靶控輸注4 ng/ml或6 ng/ml舒芬太尼的臨床研究發(fā)現(xiàn)其藥代動力學(xué)可描述為三室模型，中央室容量是5.4 L，穩(wěn)態(tài)分布容積222.6 L，代謝清除率0.84 L/min，消除半衰期（t1/2y）389 min[23]。舒芬太尼與阿片受體的親和力較芬太尼強，不僅鎮(zhèn)痛效價大，作用持續(xù)時間也更長，約為芬太尼的2~6倍。分布容積小（1.7 L/kg），消除半衰期短（160 min）和清除率高[12.7 ml/（kg·min）]，故在組織中無明顯蓄積現(xiàn)象，在脂肪和肌肉組織易清除[24]。

3.2 瑞芬太尼

瑞芬太尼是m阿片受體激動劑，藥效強，起效迅速，劑量容易控制，安全可靠。該藥是哌啶的衍生物，因含有一個酯的結(jié)構(gòu)，極易被體內(nèi)酯酶迅速水解[25]。對循環(huán)、呼吸、神經(jīng)系統(tǒng)的作用是劑量依賴型的，對肝、腎功能無損害作用，容易通過胎盤，但在胎兒體內(nèi)迅速代謝，不會引起胎兒的呼吸抑制。Cafiero等[26]研究表明，當(dāng)成人劑量為 0.2~1.0 mg/（kg·min）、血漿濃度為 5~8 mg/L時，作用達到頂峰。瑞芬太尼的鎮(zhèn)痛性能為阿芬太尼的20~30倍。誘導(dǎo)意識消失的效價為阿芬太尼的10~20倍。以降低異氟烷最小肺泡濃度(minimum alveolar concentration，MAC)值50%為指標，芬太尼與瑞芬太尼、舒芬太尼和阿芬太尼的效價比分別為1∶1.2、1∶12、1∶1/16，即瑞芬太尼與芬太尼接近等效[27]。

3.3 阿芬太尼

阿芬太尼為芬太尼的類似物，主要作用于m阿片受體，為短效強鎮(zhèn)痛藥。起效快，靜脈注射后1.5~2 min作用達峰，維持約10 min[28]。分布半衰期為0.4~3.1 min，再分布半衰期為4.6~21.6 min。消除半衰期為64~129 min。Zhang等[29]研究報道，阿芬太尼在血液中有92%與血漿蛋白結(jié)合，但不能與紅細胞結(jié)合。藥物在血漿中的濃度符合三室模型，它按三項指數(shù)方程下降。前兩相半衰期極短(t1/2π約2 min，t1/2α約15 min)。消除半衰期t1/2β約90 min。本品被迅速降解成無活性的代謝物，其中3/4隨尿、1/4隨糞排出體外，在尿中本品主要以代謝物形式排出。阿芬太尼為靜脈注射用速效強麻醉性鎮(zhèn)痛藥，起效快，作用持續(xù)時間較短[30]。與芬太尼相比，它起效比芬太尼快4倍，作用時間為芬太尼的1/3，而鎮(zhèn)痛作用僅比芬太尼小1/4，注射后1 min鎮(zhèn)痛作用最大，它對呼吸頻率和經(jīng)肺泡供氧的抑制作用僅持續(xù)數(shù)分鐘，比芬太尼短[31]。

4 芬太尼及其衍生物對μ受體的作用強度差異

芬太尼、舒芬太尼與瑞芬太尼，主要是通過激活m1型受體介導(dǎo)，同時也激活部分m2型受體和δ受體，Meert等[32]研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠經(jīng)硬膜外分別注入芬太尼、舒芬太尼、卡芬太尼（carfentanil，圖1）、羅芬太尼（lofentanil，圖1）或阿芬太尼后，芬太尼及其相關(guān)衍生物的鎮(zhèn)痛效應(yīng)順序，由強到弱依次是：羅芬太尼＞卡芬太尼＞舒芬太尼＞芬太尼＞阿芬太尼。Stahl等[33]研究了一系列鎮(zhèn)痛麻醉藥的受體親和力和藥物效應(yīng)之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)舒芬太尼與m1受體的親和力是芬太尼的12~27倍，舒芬太尼與芬太尼的效應(yīng)比為5∶1~10∶1。陳伯鑾等[34]研究報道，瑞芬太尼的鎮(zhèn)痛效應(yīng)強于芬太尼，起效快1 min，作用持續(xù)僅5~10 min，舒芬太尼是目前芬太尼家族中鎮(zhèn)痛作用最強的，其效力為芬太尼的5~l0倍，起效和維持時間比芬太尼短。

5 展望

綜上所述，芬太尼及相關(guān)衍生物在癌痛治療的方面，尤其是中重度癌痛、爆發(fā)性癌痛治療方面具有很大的價值。芬太尼及相關(guān)衍生物不僅可以替代嗎啡達到理想鎮(zhèn)痛作用，而且還具有活性代謝產(chǎn)物低的優(yōu)點，降低癌痛患者便秘、嗜睡、呼吸抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率。目前對于芬太尼及相關(guān)衍生物治療癌痛方面還存在很多爭議的問題，尚需要進一步的基礎(chǔ)和臨床實驗研究，從而使癌痛的治療更具有針對性。

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