高同型半胱氨酸血癥與阿爾茨海默病精神障礙的相關性分析*

鄭占杰 陳 紅 王金東 衣 磊 于 慧 孔伶俐 崔維珍

中國.山東省青島市精神衛生中心 266034 △通訊作者 E-mail:zzjqd163@163.com

·論 著·(精神衛生)

高同型半胱氨酸血癥與阿爾茨海默病精神障礙的相關性分析*

鄭占杰 陳 紅 王金東 衣 磊 于 慧 孔伶俐 崔維珍

中國.山東省青島市精神衛生中心 266034 △通訊作者 E-mail:zzjqd163@163.com

目的:探討高同型半胱氨酸血癥與阿爾茨海默病精神障礙(BPSD)的相關性。方法:對77例阿爾茨海默病(AD)患者(BPSD組40例，非BPSD組37例)及39例正常對照者進行血漿同型半胱氨酸(Hcy)測定，并分析其與BPSD、認知功能障礙及癡呆病程的關系。結果:①BPSD組和非BPSD組血漿Hcy明顯高于正常組(P<0.001)，且BPSD組顯著高于非BPSD組(P<0.001)；②Hcy水平與認知功能障礙(rBPSD組=0.974，P<0.001；r非BPSD組=0.929，P<0.001)、癡呆病程(rBPSD組=0.988，P<0.001；r非BPSD組=0.974，P<0.001)密切相關，但未發現BPSD與認知功能障礙及癡呆病程的相關性。結論:高同型半胱氨酸血癥可能參與BPSD的發病機制。

阿爾茨海默病；精神行為癥狀;同型半胱氨酸；簡易智能精神狀態量表

阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)是一種以智能全面減退為主要表現的中樞神經系統原發性退行性變性疾病，其主要病理特征為老年斑和神經元纖維纏結[1]。據流行病學調查發現70%～90%的AD患者伴有妄想、幻覺、激越、攻擊等行為和精神癥狀(BPSD)[2-3],與認知功能障礙一樣，癡呆的精神障礙也是其核心癥狀。高同型半胱氨酸血癥可由體內遺傳性或非遺傳性代謝障礙所致，既往有關Hcy方面的研究大多集中在精神分裂癥、抑郁癥及AD等人群，在國內未見與BPSD相關的文獻報道。而高同型半胱氨酸血癥是否與BPSD發病有一定的相關性，目前尚無定論。本研究旨在探討BPSD患者血漿同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)濃度及其可能的臨床意義，并為BPSD的預防和治療提供必要的幫助。

1 對象與方法

1.1 對象

研究組為2010年5月-2012年3月間在本院老年科門診及住院的AD患者。入組標準：①符合《國際疾病分類》第10版(ICD-10)及《美國疾病診斷和統計手冊》修訂第4版(DSM-Ⅳ-TR)對AD的診斷標準；②簡易智力狀態檢查(MMSE)≤24分[4]；③癡呆病行為量表(BEHAVE.AD)評分≥8分[5]；④性別不限,年齡≤80歲；⑤無拒食、暴食等異常飲食史；⑥排除抑郁等其他疾病導致的癡呆；排除心、肝、腎、內分泌、血液、風濕病、消化系統及營養不良等疾患；排除煙草酒精及其他精神活性物質濫用史，入組前未服用維生素類藥物；⑦監護人提供病史并簽署測試知情同意書。研究組共77例，根據是否伴有妄想、幻覺、激越、攻擊等行為和精神癥狀分為BPSD組40例和非BPSD組37例。BPSD組：男19例，女21例；年齡60～79歲，平均(72.10±4.84)歲；病程9～36月，平均(21.58±7.45)月。非BPSD組：男19例，女18例；年齡60～80歲，平均(71.78±4.85)歲；病程9～36月，平均(20.92±7.77)月。正常對照組39例，來源于同期市立醫院常規體檢的健康老人，男19例，女20例；年齡60～80歲，平均(71.05±4.69)歲；MMSE≥27。均無精神疾病家族史、無煙酒嗜好，排除標準與研究組相同。3組性別、年齡及教育年限均無顯著性差異。所有被試者在研究前皆簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 實驗方法 抽取所有受試者早上空腹血2ml，立即放入冰箱，1h內分離血清，于-30℃冷藏。集中統一編號，由本院化驗室特定人員測定血漿同型半胱氨酸。測定采用循環酶法，藥盒由德賽診斷系統有限公司生產。血漿Hcy的臨床參考范圍為5～15umol/L，>15umol/L為高Hcy血癥。

1.2.2 認知評估 本研究采用簡易智能精神狀態量表(MMSE)評定受試者的認知功能障礙情況。均由本科室經過正規培訓的專業醫師進行評定。MMSE得分評定：MMSE量表共11個題目，總分為30分。劃分癡呆的分界值為：文盲<17分，小學<20分，中學以上<24分。

1.3 統計處理

2 結 果

2.1 一般資料的比較

3組共納入116例，一般情況見表1。3組之間MMSE得分有統計學差異，兩兩比較發現，BPSD和非BPSD組的得分皆明顯低于正常組(P<0.001)。

表1 3組被試人口學資料比較

注：BPSD組、非BPSD組和正常組做單因素方差分析：*P<0.05,下同

圖1 阿爾茨海默病(AD)患者MMSE與Hcy之間的相關性(A：BPSD組；B：非BPSD組)

圖2 阿爾茨海默病(AD)患者癡呆病程與Hcy之間的相關性(A：BPSD組；B：非BPSD組)

表2 3組血漿Hcy水平比較

2.2 血漿Hcy水平的比較

3組被試Hcy濃度之間的比較存在顯著性差異(P<0.001)，BPSD組和非BPSD組血漿Hcy水平較正常組明顯增高，且BPSD組顯著高于非BPSD組(P<0.001)。其中BPSD組中，40例全部為高Hcy血癥者；非BPSD組中，有高Hcy血癥者27例，占73.0%.；健康對照組未發現有高Hcy血癥者；3組之間高Hcy血癥檢出率差異顯著(P<0.001)。

2.3 Hcy與認知功能障礙(MMSE)

BPSD組40例，MMSE量表分8～17分，平均(12.50±2.91)分，非BPSD組37例，MMSE量表分8～17分，平均(12.59±2.77)分。兩組之間MMSE得分無明顯差異(P=0.864)，分別對兩組的Hcy和MMSE做相關分析，結果顯示兩組的血漿Hcy與MMSE得分皆呈顯著負相關(rBPSD組=-0.974，P<0.001；r非BPSD組=-0.929，P<0.001)，見圖1。

2.4 Hcy與癡呆病程

BPSD組40例，癡呆病程9～36月，平均(21.58±7.45)月，非BPSD組37例，癡呆病程9～36月，平均(20.92±7.77)月。兩組血漿Hcy分別與癡呆病程做相關分析，結果顯示，兩組的血漿Hcy與病程呈顯著正相關(rBPSD組=0.988，P<0.001；r非BPSD組=0.974，P<0.001)，見圖2。

3 討 論

Hcy是一種含硫基的氨基酸，為蛋氨酸的中間代謝產物。蛋氨酸在三磷酸腺苷(ATP)的參與下形成S-腺苷蛋氨酸，后者是一個活潑的甲基供體，并在甲基轉移酶作用下變成S-腺苷同型半胱氨酸，再脫去腺苷生成同型半胱氨酸。體內Hcy主要通過下面兩個途徑進行分解代謝：Hcy和絲氨酸在胱硫醚β合成酶(CBS)作用下生成胱硫醚，再在胱硫醚酶作用下形成半胱氨酸，然后分解為丙酮酸、硫酸和水。在此過程中，CBS和胱硫醚酶的活性都依賴于維生素B6。Hcy可以再甲基化重新形成蛋氨酸而參加蛋氨酸循環，此過程需維生素B12、甲基轉移酶、亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)、葉酸、甜菜堿及膽堿[6]。兩種代謝過程各占50%左右。據此，人體內Hcy的濃度受蛋氨酸濃度、關鍵酶的活性及一些輔助因子的影響。一般健康成人空腹血漿tHcy范圍約在10umol/L左右，但地區差異很大，且男性高于女性[5]。引起Hcy體內蓄積的原因有遺傳代謝障礙和獲得性代謝障礙。

血漿高Hcy水平是心腦血管病的重要危險因子。有作者根據80例臨床患者以及上萬例以上高Hcy血癥患者的流行病學研究指出，血漿高Hcy濃度不僅是一種動脈粥樣硬化性血管疾病的危險因子，所涉及的血管有冠狀動脈、腦動脈以及外周動脈；而且還是使動脈、靜脈形成血栓栓塞的嚴重危險因子[7]。血漿同型半胱氨酸的增高對神經系統的毒性機制尚不清楚，其誘發AD的可能途徑為：Hcy通過激活N-甲基D-天門冬氨酸受體而具有神經細胞毒性，從而導致神經元死亡；同型半胱氨酸被轉化成同型胱氨酸，而后者對神經元具有興奮毒性作用；而且，在皮質神經元的培養中，加入淀粉樣β蛋白，可致神經元對興奮性氨基酸的易感性增高。高Hcy血癥可導致動脈粥樣硬化，動脈粥樣硬化反過來又可使認知功能下降，導致癡呆的發生。高Hcy血癥可促使氧自由基和過氧化氫生成，引起血管內皮細胞損傷和毒性作用，使患者極易患AD，如海馬部位神經元對微血管病變或者缺血癥狀最敏感，該部表現出AD的特征性病理變化即老年斑和神經纖維的纏結。血Hcy升高，維生素B12的缺乏，可以引起其他一些代謝的異常，如S-腺苷蛋氨酸合成受損、低甲基化，均涉及一些關鍵的生化反應，從而導致大腦功能的異常[8]。

BPSD在大多數AD患者在疾病發展過程中的某一階段都會出現[9]，且是患者尋求住院治療和生活質量降低的最常見原因[10]。更甚者，這些BPSD癥狀才是引起患者痛苦和該疾病受到挑戰與給患者家庭帶來負擔的最大原因，而不是通常大家所認為的記憶損害[11]。此外，鑒于目前還沒有明確的經過許可的治療BPSD的藥物以及其它一些可選擇的藥物也可能給患者帶來極大的風險，所以，BPSD患者的治療是我們正在面臨的一個很大的挑戰。因此，明確BPSD癥狀群是否與高同型半胱氨酸血癥或vitB12和葉酸的缺乏存在一定的相關性有助于為伴有BPSD的AD患者找到有效的治療方法。

既往研究發現，AD[12-13]和精神障礙[14]患者存在血漿vitB12和葉酸濃度的降低，也有一些研究探討了血漿vitB12、葉酸的濃度與伴有BPSD的癡呆患者的關系，但均未發現明確的相關性[15-16]。目前未發現國內有關Hcy與BPSD之間相關性的報道。所以，一致認為Hcy濃度的測量是非常重要的，血漿vitB12、葉酸的濃度可能不能反應大腦中的真實狀態[17]。本研究發現,BPSD組和非BPSD組血漿Hcy水平較正常組明顯增高，且BPSD組顯著高于非BPSD組，提示高水平血漿Hcy與AD有關，亦提示高水平血漿Hcy可能與BPSD有關。既往有關該方面的研究很少，且未發現BPSD與非BPSD兩組之間Hcy濃度存在明顯差異[18]。所以，本研究是首次發現Hcy濃度與BPSD之間存在一定的相關性。但是目前對高同型半胱氨酸血癥是否與AD患者伴有BPSD相關仍沒有一致的結論，將來需要在該方面進一步的研究來探討結論的一致性。

研究還發現，BPSD組和非BPSD組的MMSE得分明顯低于正常組，但兩患者組之間無明顯差異，且兩組的血漿Hcy與MMSE呈顯著負相關，說明血漿Hcy增高可加重AD患者的認知功能障礙，與既往報道的一致[19]，但未發現MMSE與BPSD的相關性。國外近年的研究結果顯示，BPSD組的MMSE得分顯著低于非BPSD組，但并未發現Hcy與MMSE之間的相關性[18]。MMSE得分能反映病人認知功能損害的程度。隨著MMSE得分的增加，認知功能損害的程度是加重的。這些結果提示，血漿Hcy濃度的增加會導致AD患者認知功能障礙的加重，這與既往的研究是一致的，但未發現MMSE與BPSD的相關性[19]。上述研究一致認為Hcy與認知損害是相關的[20-22]。

血漿Hcy與癡呆病程呈顯著正相關，表明Hcy隨著癡呆病情的進展而逐漸增高，這與既往的研究結果是一致的[23]。由于AD的病因復雜，系多因素共同作用的結果，而Hcy可能只是其因素之一，并且不是主要或原發病因，但它可促使AD的發生或AD各種病理生理損害加重，使AD病情程度加重。

本研究招募了正常人群作為正常對照組，這樣盡可能排除了人體代謝的影響，我們可以更精確的比較3組被試之間的Hcy濃度差異。而國外的一些研究也把他們研究的被試僅有AD患者作為一個局限性[18]。

本研究發現，BPSD可能與Hcy有關，但未發現BPSD與認知功能障礙及癡呆病程的相關性，這可能與樣本量較小及缺乏有效的BPSD評估工具有關。在今后的研究中可以擴大樣本及進行縱向前瞻性研究，以進一步研究BPSD的相關影響因素。此外，可以同時結合分子遺傳學方面的研究，候選基因包括MTHFR、CBS、絲氨酸甲基轉移酶(SHMT)等，以及神經影像學研究，進一步揭示高水平Hcy在BPSD發病機制中的作用。

[1]孫正海,崔光成,豐宏林,等.富拉爾基區阿爾茨海默病患病率及影響因素初步研究[J].中國健康心理學雜志,2011,19(3):278-80

[2]顧曙光,蔣夢妮,季莉.安理申治療癡呆并發行為和精神癥狀的療效觀察[J].中國健康心理學雜志,2013,21(6):815-6

[3]陳彩霞,吳震卿,徐清,等.喹硫平合并小劑量丙戊酸鈉治療老年期癡呆精神行為癥狀的研究[J].中國健康心理學雜志,2013,20(11):1631-1632

[4]張明園.精神科評定量表手冊[M].長沙：湖南科學技術出版社,1998

[5]Reisberg B,Auer S R,Monteiro I M.Behavioral pathology in Alzheimer's disease(BEHAVE-AD) rating scale[J].International Psychogeriatrics,1997,8(S3):301-308

[6]Ngga K,Rajani R,Mrdh E,et al.Cobalamin,folate,methylmalonic acid,homocysteine,and gastritis markers in dementia[J].Dementia and Geriatric Cognitive Disorders,2003,16(4):269-275

[7]許海燕,陳在嘉.冠心病患者同型半胱氨酸代謝相關酶基因多態性的研究[J].中華醫學雜志,1999,79(6):414-416

[8]畢勝,張昱,吳江,等.阿爾茨海默病與MTHFR基因及血漿同型半胱氨酸水平的關系[J].中華神經科雜志,2000,33(6):345-345

[9]Piccininni M,Di Carlo A,Baldereschi M,et al.Behavioral and psychological symptoms in Alzheimer's disease:Frequency and relationship with duration and severity of the disease[J].Dementia and Geriatric Cognitive Disorders,2005,19(5-6):276-281

[10]Steinberg M,Sheppard J-M,Tschanz J T,et al.The incidence of mental and behavioral disturbances in dementia:The Cache county study[J].The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences,2003,15(3):340-345

[11]Rymer S,Salloway S,Norton L,et al.Impaired awareness,behavior disturbance,and caregiver burden in Alzheimer disease[J].Alzheimer Disease & Associated Disorders,2002,16(4):248-253

[12]Quadri P,Fragiacomo C,Pezzati R,et al.Homocysteine,folate,and vitamin B-12 in mild cognitive impairment,Alzheimer disease,and vascular dementia[J].The American Journal of Clinical Nutrition,2004,80(1):114-122

[13]Stuerenburg H J,Mueller-Thomsen T,Methner A.Vitamin B 12 plasma concentrations in Alzheimer disease[J].Neuro Endocrinol Lett,2004,25(Suppl 3):176-177

[14]Bottiglieri T.Folate,vitamin B12,and neuropsychiatric disorders[J].Nutrition Reviews,1996,54(12):382-390

[15]Engelborghs S,Vloeberghs E,Maertens K,et al.Correlations between cognitive,behavioural and psychological findings and levels of vitamin B12 and folate in patients with dementia[J].International Journal of Geriatric Psychiatry,2004,19(4):365-370

[16]Whyte E M,Mulsant B H,Butters M A,et al.Cognitive and behavioral correlates of low vitamin Blevels in elderly patients with progressive dementia[J].The American Journal of Geriatric Psychiatry,2002,10(3):321-327

[17]Nilsson K,Gustafson L,Hultberg B,et al.Plasma homocysteine is a sensitive marker for tissue deficiency of both cobalamines and folates in a psychogeriatric population[J].Dementia and Geriatric Cognitive Disorders,1999,10(6):476-482

[18]Tabet N,Rafi H,Weaving G,et al.Behavioural and psychological symptoms of Alzheimer type dementia are not correlated with plasma homocysteine concentration[J].Dementia and Geriatric Cognitive Disorders,2006,22(5-6):432-438

[19]Mccaddon A,Hudson P,Davies G,et al.Homocysteine and cognitive decline in healthy elderly[J].Dementia and Geriatric Cognitive Disorders,2001,12(5):309-313

[20]Schafer J H,Glass T A,Bolla K I,et al.Homocysteine and cognitive function in a population‐based study of older adults[J].Journal of the American Geriatrics Society,2005,53(3):381-388

[21]Budge M M,De Jager C,Hogervorst E,et al.Total plasma homocysteine,age,systolic blood pressure,and cognitive performance in older people[J].Journal of the American Geriatrics Society,2002,50(12):2014-2018

[22]Prins N,Den Heijer T,Hofman A,et al.Homocysteine and cognitive function in the elderly:The rotterdam scan study[J].Neurology,2002,59(9):1375-1380

[23]Nilsson K,Gustafson L,Hultberg B,et al.Relation between plasma homocysteine and Alzheimer's disease[J].Dementia and Geriatric Cognitive Disorders,2002,14(1):7-12

The Correlation of Hyperhomocysteine and Behaviral and Psychological Symptoms of Dementia

Zheng Zhanjie,Chen Hong，Wang Jindong，et al

Qingdao Mental Health Center,Qingdao 266034,Shandong Province,China

Objective:To investigate the correlation between hyperhomocysteine and Behaviral and Psychological Symptoms of Dementia(BPSD).Methods:Plasma homocysteine(Hcy) was measured in 77 patients with Alzheimer disease(AD)(BPSD group of 40 cases,non-BPSD group of 37cases) and 39 normal controls.The correlation between plasma homocysteine levels and BPSD,cognitive impairment,duration of dementia were analyzed.Results:①The plasma Hcy levels were significantly higher in BPSD and non-BPSD group than that in the normal group(P<0.001),and the BPSD group was significantly higher than non-BPSD group(P<0.001).② There was a significantly correlation between Hcy levels and cognitive decline(rBPSD grou=0.974，P<0.001；rNo-BPSD grou=0.929，P<0.001) and duration of dementia(rBPSD grou=0.988，P<0.001；rNo-BPSD grou=0.974，P<0.001),but no correlation between BPSD and cognitive dysfunction and duration of dementia.Conclusion:Hyperhomocysteine may take part in the pathogenesis of BPSD.

Alzheimer disease;Behaviral and Psychological Symptoms of Dementia;Homocystenine；MMSE

* 青島市衛生局立項課題資助項目(編號：2010-WSZD068)

R395.1,R749.1

A

1005-1252(2015)01-0004-05

10.13342/j.cnki.cjhp.2015.01.002

2014-07-07)